同一药品PDE值差10倍也合理？一文讲清PDE评估差异根源与计算逻辑

同一个药品，由不同评估人员计算出的每日允许暴露量（PDE）不完全一致。面对这种情况，企业真正需要回答的不是“差几倍才算错”，而是：这个差异，究竟来自合理的专业判断，还是来自数据遗漏、方法误用或计算错误？

PDE评估虽有明确的方法框架，但也不可避免地包含专家判断的空间，因此数值存在一定差异并不罕见。但“属于专业判断”，也不能成为所有差异的通用解释。判断一份PDE评估报告是否可靠，必须回到评估链条本身。

PDE评估为何会存在差异？

每日允许暴露量（Permitted Daily Exposure, PDE）是在特定数据、暴露途径和目标人群条件下建立的健康暴露限值。EMA将其定义为一种物质特异性剂量：个体终生每日暴露于该剂量或以下时，预计不太可能发生不良影响^[1]。

其计算公式如下：

PoD为起始点，BW为体重调节值，F1—F5用于处理物种、个体、试验期限、效应严重性和无效应水平缺失等不确定性。

公式是统一的，但进入公式之前，需完成文献检索、研究质量评价、人体相关性判断、关键效应识别和PoD选择；进入公式之后，还要决定各校正因子的取值，并从多个候选结果中确定最终PDE数值^[1,2]。

核心认识： PDE评估不是纯粹的数学计算，而是“证据评价＋专业判断＋计算”的综合过程。

因此，在科学判断存在多种合理选择的情况下，不同评估人员基于不同的数据解读、风险判断和评估策略，就可能得到不同的PDE结果。PIC/S在检查员备忘录PI 052-1中也明确承认：HBEL（基于健康的暴露限值）是对现有数据的解释以及专家对校正因子的应用，不同专家可能因数据使用方式不同而得到不同数值^[6]。

该文件同时给出了一套检查筛查尺度：

约3倍以内的差异：通常可接受，一般不必仅因倍数而担忧；
3至10倍的差异：需给予更多关注，但仍可能合理解释；
接近或超过10倍的差异：应调查是否有一份或多份评估处理不当^[6]。

温馨提示： PIC/S给出的倍数是检查中的“调查触发器”，而不是科学上的自动判错线。低于10倍不代表两份报告都正确，高于10倍也应先调查原因，而不是仅凭倍数直接否定。

哪些差异可能属于正常的专业判断？

对关键效应的判断不同

同一药品可能同时存在药理作用、一般毒性、生殖发育毒性、神经毒性或临床不良反应等多个候选关键效应。评估人员需判断哪个效应与非预期暴露最相关、最敏感。

例如，一方可能选择动物长期试验中的器官毒性，另一方可能认为人体低剂量药理作用出现得更早，因此选择人体药理学终点。如果两种选择均建立在完整数据审查和人体相关性分析之上，结果不同并不必然说明其中一方错误。

对同一研究或 PoD 可靠性的权重不同

评估人员可能对研究设计、剂量间距、样本量、统计学意义、生物学意义、毒理学意义以及报告完整性的判断不同。一项研究虽然给出了更低的 NOAEL，但若研究质量有限或观察结果与人体缺乏相关性，未必可以作为最终PoD。

反之，当不能充分排除人体相关性时，即使证据仍有不确定性，也可能需要将该效应纳入评估。关键是PDE评估报告应说明采用或排除某项研究的理由，而不是只呈现最终数字^[1,2]。

校正因子的专业赋值不同

F1和F2通常具有较明确的默认框架，但F3、F4、F5以及附加修正因子往往需要结合研究期限、效应严重程度、PoD类型和数据缺口进行判断。

例如，对于某一效应是否足以支持F4取值1、3、5或10，不同评估人员可能有不同判断。只要取值与效应严重性、剂量—反应关系及剩余不确定性相匹配，并且不存在重复覆盖，同一数据集得出不同但相近的PDE是可能的。

截止时间不同

此外，新获得的慢性毒性、生殖发育毒性、临床安全性或机制研究，可能改变关键效应和人体相关性判断。两份PDE报告若检索截止日期不同，结果自然可能不同。

判断“合理差异”的核心标准：不是看差异是否落在某个倍数区间，而是看每个关键选择是否有证据、有逻辑、可复核，并且与评估场景一致。倍数用于确定复核优先级，证据链才用于判断结论是否可靠。

哪些迹象提示PDE评估过程可能存在问题？

数据检索明显不完整

只引用说明书或一篇综述，未系统覆盖药理、药代、重复给药、生殖发育、遗传毒性、致癌性和临床数据；或者未检索到已经公开的重要研究数据——都会直接影响关键效应的识别。

EMA 要求关键效应的识别应建立在全面文献检索的基础上，并清楚记录检索策略、结果和关键原始研究^[1]。

关键效应或PoD选择缺少理由

常见问题包括：只选择较高NOAEL而忽略更敏感的人体药理效应；只因为某项动物效应“看起来不严重”就排除，却没有机制或人体相关性证据；使用LOAEL时，未说明为何没有更合适的NOAEL或其他PoD。PIC/S将错误起始点、忽略临床数据和数据权重不当列为HBEL差异较大的典型原因^[6]。

如果评估报告中无法回答“为什么选这项研究、这个终点和这个剂量”，那么即使最终PDE数值很低，也不代表评估过程的合理性和评估结果的可靠性。

校正因子机械套用、遗漏或重复计算

有些评估报告直接复制默认因子，未结合物种、试验期限和效应严重性；另一些报告则为了体现“保守”，叠加多个覆盖同一不确定性的因子——前者可能低估风险，后者可能造成无依据的过度保守。PIC/S也把校正或安全因子的错误应用列为重点调查事项之一^[6]。

此外，还应检查F1—F5、附加修正因子和药代动力学修正之间是否逻辑一致。每个因子都应能回答两个问题：它在覆盖什么不确定性？这一不确定性是否已被其他因子处理？

先有目标数值，再反向选择依据

为了放宽清洁限度而选择较高PDE，或为了看起来更安全而机械选择最低PDE，都会偏离健康风险评估的目的。PDE应当由证据推导，而不应由生产便利、检测能力或预设限度反向决定。

重要提示： 专业判断允许存在选择空间，但不允许省略证据、跳过步骤或违反计算规则。

多个PDE结果如何取舍？

如果两种计算均有充分证据支持，不能简单认为较低值一定“更正确”，也不能因为较高值更利于生产就优先采用。应由具备毒理学、药理学和风险评估经验的人员，对候选关键效应、人体相关性和剩余不确定性进行权重分析，确定最能保护非目标患者的结果^[1,2]。

EMA指出，当多个关键效应得到多个PDE时，需对最终选值作出适当论证；通常默认使用最低值，但也允许在科学依据充分时选择最适当的结果^[1]。

实操建议： 如分歧暂时无法消除，可先采用较保守的临时控制值，同时补充原始研究核查、专家复审或数据更新，而不是把临时值直接固化为永久结论。

结语

不同人员评估出不同PDE数值，有时是正常的专业判断差异，有时则说明某一方的数据、方法或计算过程存在问题。判断两者的界线，不在于差了3倍、5倍还是10倍，而在于差异能否被完整、科学地解释。

一份可靠的PDE报告，应当让复核人员清楚地看到：谁完成了评估，使用了哪些数据，为什么选择这个关键效应和PoD，每个校正因子覆盖什么不确定性，以及最终结果为什么适用于既定暴露场景。

企业真正需要管理的，不是一个孤立数字，而是数字背后的人员能力、证据链、判断链、计算链以及从HBEL到现场控制的风险管理链。

参考资料

[1] European Medicines Agency. Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities. EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012, 2014.

[2] 浙江省药品监督管理与产业发展研究会. 《药品每日允许暴露量评估方法》 T/ZJDAIR 011—2024, 2025年实施.

[3] International Council for Harmonisation. ICH Q3C(R9): Impurities-Guideline for Residual Solvents. 2024.

[4] 国家药品监督管理局食品药品审核查验中心. 《清洁验证指南》；国家药品监督管理局药品审评中心《药品共线生产质量风险管理指南》.

[5] International Council for Harmonisation. ICH M7(R2): Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk. 2023.

[6] Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S). PI 052-1 Aide-Memoire: Inspection of Health Based Exposure Limit (HBEL) Assessments and Use in Quality Risk Management. 1 June 2020.