PDE评估高频问题集锦（三）：药品PDE值和OEL值能否进行简单换算？

我只需要一个PDE数值就能做清洁验证限度计算，为什么还需要PDE评估报告？

答：PDE计算只是PDE评估的一部分，科学、合理的PDE计算必须建立在全面且质量良好的PDE评估报告中。PDE计算仅是评估过程的最终一步，脱离PDE整体评估的计算结果，其科学性和可靠性不足，也难以获得监管机构的认可。

PDE评估人员有何要求？

答：评估人员需为有资质的毒理学家，且需在基于健康限值的暴露评估方面具有一定经验。仅通过自学法规而未经科学系统培训获得的经验很难得到官方认可。

企业可以自行评估PDE吗？

答：PDE评估须由具备资质的毒理学家完成，且根据瑞欧佰药经验，官方更倾向于认可第三方机构出具的评估报告。如果企业选择自行评估，则需投入巨大精力向官方证明评估的完整性、专业性、公正性和客观性，而这在实际中往往难度很大。

什么时候需要重新评估PDE？

答：药品PDE评估是基于当前数据进行的阶段性评估，并非一成不变。不同情况下会有新的基于动物的毒理学数据和/或基于人体的药理学数据产生，因此需进行周期性再评估。建议常规再评估周期为3年。

对于部分药品，如上市多年、具有广泛使用经验的药品，可考虑适当延长再评估周期至5年；对于部分药品，如研发中或新上市的药品，可适当缩短再评估周期。

此外，应对药品PDE评估保持动态关注。若药品因严重不良反应引发药物警戒或撤市，也需及时进行再评估。

如何使用PDE数值计算MACO？

答：可参照APIC发布的《原料药工厂清洁验证指南》（Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredient Plants）中的公式进行计算：

译文参考：

MACO：最大允许残留量：可接受的前一产品转移到下一物料中的残留量(mg)；

HBEL：前一化合物的基于健康的暴露限值(mg/day)；

MBSnext：下一物料（即MACO可能进入的物料）的最小生产批量(mg)；

TDDnext：下一物料的最大治疗日剂量(mg/day)；

PF：清除因子。反映在下一物料的下游合成路线中，工艺对前一产品残留水平的降低能力（适用于下一物料尚未为最终API的情况）。除非研发部门能够提供针对具体情况的清除能力证据（如受检测限控制的情况），默认值为“1”；

SF：安全因子。反映前一产品与下一物料之间相互作用对患者安全的影响。当存在患者安全风险时应引入该因子。例如：禁忌症、潜在过敏原、儿童用药风险、前一产品不宜每日服用、下一物料为单次给药但活性成分为每日控释等情况（需个案评估）。该因子由毒理学家评估。若未发现前一产品与下一物料之间存在相互作用影响，则默认值为“1”。

如何看待基于1/1000最低日治疗剂量、10ppm和PDE设定的清洁残留限度？

答：与传统方法（1/1000最低日治疗剂量和10ppm）相比，PDE在评估清洁残留数据时更具有科学性和优势。

一般来说，当基于毒理学计算的残留限度值低于传统限值时，则应采用基于毒理学计算的残留限度值；当毒理学计算的残留限值高于传统限值时，企业可选择继续采用传统限值，也可在开展充分风险评估后采用毒理学计算的残留限度值，并可结合历史数据将传统限值设为警戒限。

PDE和OEL是否可以进行简单的快速换算？

答：PDE/ADE和OEL的计算公式分别为：

EMA指导原则《共用设施中基于健康暴露限设定的指南》(Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities)指出，基于HBEL评估场景下，可认为PDE和ADE具有相同的科学性含义。从计算公式上看，ADE和OEL的计算公式仅相差一个V（一个健康工人8小时的呼吸量，约为10m³/day），但并不能因此就认为PDE/ADE和OEL值是10倍的简单对应关系。

实际上，PDE/ADE和OEL在应用场景和关注点上存在根本区别。