PDE/OEL评估报告能“一劳永逸”吗？—

PDE/OEL评估报告能“一劳永逸”吗？——定期再评估的必要性

在药品共线生产评估或进出口合规审核中，企业经常会遇到这样的情况：手中已有一份几年前的PDE/OEL评估报告，但这份报告可能已经持续使用多年，也可能因市场策略调整被阶段性搁置，直到近期计划恢复生产或面临新的监管审查时才重新启用。那么，对于这类已经完成多年的PDE/OEL评估报告，在生产情况、产品信息或监管要求发生变化的情况下，原有报告现在是否仍然适用？是否可以直接用于当前的共线生产评估或合规审核？

答案并非简单的“能”或“不能”。从毒理学专业视角看，即使一份PDE/OEL报告在过去数年间一直沿用，也并不意味着其结论在当前依然充分可靠—— PDE评估的本质，是对截至某个时间节点可获得的所有毒理学数据和临床数据进行综合研判后得出一个可能的安全阈值。随着时间推移，新的非临床研究和文献数据可能陆续发表，临床用药经验和安全性数据也会不断积累，同时，毒理学评价方法和监管科学也在持续发展。这意味着，PDE/OEL评估的结论天然带有“时效性”。

指南依据：HBEL定期评估是合规必备要求

EMA在2018年发布的Q&A文件中（EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/201）明确指出：HBEL应基于所有可获得数据建立。鉴于对研究药物的认识和科学证据不断发展，用于建立HBEL的依据应定期审查，并考虑任何新的相关数据。

2023年3月，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心发布的《药品共线生产质量风险管理指南》规定：活性物质残留限度标准应当基于产品毒理试验数据或毒理学文献资料结合实际生产情况建立，并在产品生命周期内进行定期评估。

2024年12月，浙江省药品监督管理与产业发展研究会组织发布的国内首个《药品每日允许暴露量评估方法》团体标准指出：药品PDE评估是阶段性评估，需要进行周期性的再评估。

ISPE Risk-MaPP指南也有类似规定：风险管理体系的各个方面均应进行定期审查，以确保其得到有效应用，并识别任何潜在的改进机会，将其纳入流程之中。这应包括对ADE（每日可接受暴露量）的定期审查，尤其是在药物开发早期阶段即已建立该值时。

触发因素：哪些变化将导致PDE/OEL需要重新评估？

场景 1：新的毒理学数据公开发表

这是最常见也最容易被忽视的情况。前期评估时，某药物的慢性毒性试验和长期致癌性研究可能尚未完成，或某项生殖发育毒性研究的数据还未公布，或该药物尚未在一些主流国家上市。几年后，这些研究可能在审评报告中更新，审评机构对同一组数据的解读会随着认知的深入而趋于保守或发生改变，或随着新研究结果的补充而更新。新的NOAEL/NOEL数据可能会改变PoD的选择以及因子取值，最终影响PDE/OEL的评估结果。

场景 2：新的剂型/适应症获批

某药物可能最初仅以口服剂型上市，数年后新增吸入剂型或注射剂型。不同给药途径的生物利用度、首过效应和毒性特征可能存在显著差异。生物利用度的差异意味着相同剂量下进入体循环的系统暴露量可能截然不同，临床最低剂量也可能因为新获批适应症而降低，新增途径的生物利用度数据或者临床PoD的变化，均可能影响最终PDE/OEL的评估结果。

场景 3：药物警戒数据揭示新的安全性信号

药品上市后，随着大规模人群的使用，可能会出现临床试验中未观察到的不良反应。若某药物因严重不良反应引发重要药物警戒信号，甚至导致区域性撤市等监管措施，必须及时进行PDE再评估。如果该不良反应（如肝毒性）在之前的动物长期毒性研究中已有体现，只是当时被认为“不严重”或“与人类相关性存疑”，那么原本可能被低估的动物NOAEL或者F4因子需要被重新审视。已经完成的动物毒理学试验内容或结论可能不会发生改变，但是原本被忽略的信息可能反而变得关键。

场景 4：遗传毒性评估结论的变化

对于缺乏充分毒理学数据的小分子化药，PDE评估的起点通常是遗传毒性风险的判定。如果现有资料中没有遗传毒性试验数据，或者QSAR预测结果为阳性，按照ICH M7，通常需要采用TTC（毒理学关注阈值）方式进行保守控制，即以 1.5 μg /天作为可接受摄入量。但需要注意的是，QSAR预测本质上是基于现有数据库和算法模型进行的风险预测，随着数据库的扩充、模型版本的更新以及科学认知的发展，其预测结果可能发生变化。

更关键的是，如果后续研发过程中补充了Ames试验等遗传毒性研究，且结果呈阴性，毒理学专家需要综合所有新旧证据进行重新评估——一旦新的评估结果确认该化合物不具有遗传毒性风险，则原先基于TTC方法的保守控制策略可能不再适用，而应回归常规的PDE计算方法。

场景 5：官方指南中PDE/OEL值的更新

以ICH Q3D(R2) 为例，2022年版本对金、银、镍等多种元素的PDE进行了修正。除ICH外，国内外多家权威机构也会对职业接触限值（OEL）发布推荐值并定期更新。OEL与PDE共享同一套毒理学数据库——新的OEL推荐值往往意味着对同一物质毒性认知的更新，而此类更新同样应触发对PDE的重新审视。此外，部分辅料或食品添加剂的毒理学数据本身可能相对有限，但相关权威机构仍可能基于现有数据开展综合性的毒理学安全评估并定期更新结论。

场景 6：PDE推导方法学的进步

2025年3月，ASTM发布E3219-25《基于健康的暴露限值（HBEL）推导指南》，指出在数据条件允许的情况下，基准剂量（BMD）方法优于传统的NOAEL/LOAEL方法，因为BMD能利用全部剂量-反应数据，不依赖剂量间距，且考虑了数据变异。尽管BMD方法在数据质量和建模条件满足时更为科学，但现实中受限于数据条件、监管路径依赖和实操周期，多数企业仍默认选择NOAEL方法。然而，方法的可行性本身也与数据的可获得性紧密相关，当一项毒理学研究本身具备足够的剂量-反应数据时，BMD就能成为更优的推导路径。

定期再评估不是“重复劳动”，而是“科学必需”

从指南角度看，EMA、PIC/S以及国内监管机构都明确要求PDE需在产品生命周期内定期评估，ICH或国内外多家权威机构也都在持续审查和更新。从科学角度看，毒理学是一门不断发展的学科，新的研究数据、新的给药途径、新的适应症和临床用量、新的推导方法……任何一个变量的变化，均可能影响最终的PDE/OEL数值。

需要说明的是，定期对PDE/OEL报告进行再评估，并不意味着每次评估结果都会发生改变。定期再评估是以指南要求为前提的、以科学性为保障、以安全性/可及性为目标的必要措施。