药品PDE标准解读三：PDE评估原则中的“保守性”与“周期性”

继上期对完整性原则和人体相关性原则解读之后，本期瑞欧佰药将继续对《药品每日允许暴露量评估方法》团体标准（T/ZJDAIR 011—2024）中提及的保守性原则和周期性原则进行解读。

图片来源：PDE团标

保守性原则

保守性原则要求PDE评估采取谨慎的态度，以当前已有数据做出倾向安全方向的保守估计。简而言之，在评估过程中凡存在不确定性或争议，在缺乏可靠证据表明特定风险不具有人体相关性的前提下，应选取对人体更安全的选项，确保最终给出的PDE对所有人群（包括敏感亚群体）都有足够的安全裕度。

在实际评估过程中，保守性原则主要通过以下两个方面体现：

◆ 其一为校正因子的取值。各指导原则提供了F3因子的取值建议，如果非临床试验的给药周期介于因子取值的时间要求之间，需按照偏保守的方式进行取值。PDE评估是基于当前已有的信息经过明确的计算公式，各校正因子分别对应不同维度的潜在风险，在当前信息的完整程度及可靠程度存在缺口情况下，设定合理的附加校正因子是保守性原则性下科学评估的重要步骤。

◆ 其二为最终结果的判定。当目标药品存在多个不同途径计算得到的PDE数值时，往往选择其中最保守的数值作为最终评估结果。

在团标征求意见阶段，曾有行业老师提问，此处 “最低的保守结果”是否可以描述为“最科学的结果”？

瑞欧佰药认为，最低的保守结果仅能明确其为最保守的结果。需指出PDE评估结果并不是目标药品的内在属性（inherent characteristic），基于体内生理过程的复杂性，当前对于目标药品潜在危害的研究可能是不完整的，并不足以支持判断哪一组试验或哪一个结果更科学，仅可以判断“最低的保守结果”对非目标人群发生暴露时，产生显著健康危害的可能性最低。保守性原则满足科学性要求，但是与完整的“科学性”具有一定区别。

总的来说，保守性原则确保了PDE评估的结果是宁紧毋松的。这种保守方法与国际监管趋势一致。

周期性原则

周期性原则要求将PDE评估视为一个周期性、持续改进的过程，而非一劳永逸。因为PDE值基于当前已知的数据，但随着时间推移，可能出现新的非临床毒理数据或人体临床/药物警戒数据，从而影响先前的评估结论。因此，团标建议对已确定的PDE进行定期的复核和再评估，以确保其持续适用。

标准中提出了一般的再评估周期：建议一般的再评估周期为3年。这个时间框架与制药行业的惯例相符，也考虑到新药物安全数据积累的速度。

当然，周期并非一成不变：

对于一些上市多年的成熟药物，如果已有大量安全使用经验且在此期间未出现新的显著性风险事件，可酌情将评估周期适当延长。

相反，对于某些新上市药物或特殊风险药物，尤其是安全性认识尚在发展的，可能需要更频繁地进行再评估，例如每年甚至实时关注新数据。当出现重大新信息（如新的致癌性发现、新的临床/或新的作用机制的研究发现、改变安全阈值的大型临床不良事件、监管指南更新等），应及时启动再评估，此情况下应依照“风险”情况进行再评估而不是依照时间要求进行再评估。

周期性原则强调了PDE评估的动态管理思想，与药品生命周期管理和质量风险管理（QRM）的理念一致。ICH Q9《质量风险管理》指导原则指出，应根据新知识对风险评估进行更新；同理，PDE作为交叉污染风险控制的一部分，也应随知识更新而调整。

总而言之，周期性原则保证了PDE评估结果的时效性和前瞻性。它提醒我们，PDE评估结果并非目标药品的内在属性，新的信息和新的数据可能可以帮助我们的认知更接近目标要求的内在属性，进而可以更好地进行与风险相适宜的可靠控制。只有坚持周期性回顾与更新，才能确保PDE在药品生产的整个生命周期内始终有效地保护患者安全，这也体现了本标准与国际法规对接、持续改进的宗旨。

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