人类临床数据可以用于PDE评估和PDE计算吗?依据在哪?又有何优势?

暴露限度HBEL
2024年7月10日

每日允许暴露量(PDE)作为基于健康的暴露限度(HBEL)的普遍接受标准,目前已经广泛应用于药品共线生产的评估管理以及原料药、制剂杂质的质量控制中,化学物质(药物主成分或其杂质)的PDE评估和计算逐渐受到更多关注。

人类临床数据在PDE计算中的应用依据

PDE的概念在人用药品技术要求国际协调理事会(ICH)发布的《Q3C:杂质:残留溶剂的指导原则》中首先被提出,同时,这份指导原则提供了PDE的计算方法以及部分计算案例。

由于这些案例中均通过动物毒理试验的数据计算,因此,目前动物重复剂量毒性试验的数据在PDE的计算中获得了更为广泛的应用。

然而,部分品种在资料检索的过程中可能没有可靠的毒理学数据,并且动物的毒理学数据有时不能完全代表药物在人体内的效应。

在EMA的指导原则Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities中,明确在药物主成分的PDE评估计算中讨论了人类临床数据的应用。

因此,人类的临床数据同样在PDE的计算中有必要作为重要参考进行评估。

人类临床数据作为起始点的优势

对于一个可作为原料药的化合物,其治疗剂量通常可在对应的药品说明书中获得。对于药物治疗剂量作为PoD,通常具有以下优势:

1. 良好的可获得性

药物的治疗剂量通常可从药品说明书、处方信息中获得,并且可以对比多个说明书的治疗剂量,选定合适的PoD;

2. 更高的相关性

PDE评估计算的目的是对于特定人群在非预期暴露场景下,潜在的安全性风险,人体已有的数据具有更高的潜在相关性;

3. 充分的科学性

由于PDE的计算考察的是非预期暴露下的允许暴露量,因此药物的药理学效应同样应被视为需要避免的效应,而药物的药理学活性往往是其最为突出的效应。

因此,通过查询药物治疗的治疗剂量,结合临床试验数据所推测出的PoD,同样具有充分的科学性。

人类临床数据在PDE计算中的应用

在研究早期或是仿制药厂家无法获得原研药物的临床前试验与临床试验的数据时,传统的评估方式是使用最小治疗剂量的某一比例(通常为 1/1000)作为清洁验证的限度。

然而这样的计算方式具有诸多的局限性,例如无法确认设置的系数的科学性。粗放式的计算既有可能增加患者的风险,也有可能增加清洁的难度。

事实上,有研究者比较了部分已有公开的PDE数值与对应药物最小治疗剂量的1/1000,从结果而言,大部分情况下两者有着较大的差异。

随着人们对于PDE计算认知的加深,使用人类临床数据进行PDE计算的具体方式也得以优化。

例如在EMA的指导原则中,对于ICH的Q3C中给出的公式进行解释时,将人类临床剂量也纳入讨论范围。

同时,根据其给出的计算案例,使用人类临床剂量进行计算时,其思路与使用动物毒理学数据进行计算时是一致的。

由此可见,人类的临床数据在治疗性化合物的PDE数值计算中占据重要的地位,然而,使用治疗剂量等临床数据进行计算时,同样需要进行专业的评估。

关于瑞欧佰药

瑞欧佰药(杭州)医药科技有限公司能够提供专业的基于健康的暴露限度HBEL计算服务,包括PDE、每日可接受暴露量(ADE)和职业接触限值(OEL)的计算。

在计算过程中,我们将对包括人类临床数据在内的多项数据进行完整的检索,并结合证据权重分析(Weight of Evidence)进行专业的评估,力求获得更为可靠的评估结果,为药品的共线生产评估决策提供重要参考依据。

瑞欧佰药在瑞欧科技多位从事计算毒理性评估的专家团队的基础上,结合多年的药品、农药、环境化学等多方面的评估经验,由药品研发、注册申报、合规管理等领域多位专家的共同协作下,依据相关法规原则,为制药企业提供专业、高效、可靠的 HBEL 评估服务。

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