药品PDE标准解读二：PDE评估原则中的“完整性”与“人体相关性”

《药品每日允许暴露量评估方法》团体标准在“评估原则”部分提出了四大原则：完整性原则、人体相关性原则、保守性原则和周期性原则。

这些原则为PDE评估工作提供了方法论指导，确保评估过程科学、严谨且与国际规范保持一致。本文将对完整性原则和人体相关性原则进行解读，包括其在实际工作流程中的作用、应用示例以及其与国际法规的衔接。

药品每日允许暴露量评估方法

图片来源：PDE团标

完整性原则

完整性原则要求评估过程中信息收集和数据选取必须全面、完整，不得遗漏重要信息。具体而言，在计算PDE时，应基于合理的检索策略，对非临床试验数据（如动物毒理研究）和临床数据进行全面检索，并确保纳入评估的数据都是经过可靠性评估的可信数据。

这一原则强调：只有掌握了完整的毒理学与药理学资料，PDE评估才能做到心中有数，避免因关键数据缺失而低估风险或高估阈值。

在实务中应用完整性原则，第一步是制定科学的文献和数据检索方案。例如，评估人员应检索该药物所有已发表的毒理研究（急性、亚慢性、慢性毒性，致癌性、生殖毒性、基因毒性等）以及临床研究、安全性报告和上市后不良反应数据等。

简而言之，完整的数据检索和数据收集，是科学进行PDE评估的前提，完整性原则保障了评估基础的数据“一个不漏、皆有依据”，与ICH、EMA等机构倡导的以科学数据为基础的风险评估方法高度一致。

人体相关性原则是在完整数据的前提下，在数据可靠性得到确认的基础上，利用动物试验数据或特定人群的临床数据进行PDE推导时，要充分考虑这些发现对目标人类的相关程度。由于不同物种之间在药代动力学、代谢途径、生理解剖等方面存在差异，某些在实验动物上观察到的毒性效应可能并不在人类发生，或者严重程度显著不同。

人体相关性原则要求评估者对每一毒性发现进行科学判断：如果有明确证据表明某效应为种属特异性且与人无关，则可在评估中降低其权重甚至不作为关键效应；但如果缺乏充分证据证明无关，则应谨慎地假定其对人有潜在危害，将其纳入PDE考量范围。

例如，某药物在大鼠中引发甲状腺肿大，但已知啮齿类甲状腺机理与人不同且在人未观察到类似改变，则可认为该效应人体相关性低，从严谨角度可能不作为PDE的决定因素。但需要审慎的是，只有在证据确凿时才能排除某效应的相关性。在现有科学证据不够充分的情况下，仍然需要将相关毒性效应计入评估，以确保安全。

人体相关性原则体现了评估中的科学理性：既要避免不相关的信息干扰，又不能忽视潜在的风险隐患。

值得一提的是，如果某药物已有充分的人体数据并且显示出动物比人类更敏感的效应，则PDE计算可能直接基于人体PoD，公式中某些不确定因子（如种间差异F1等）可适当调整甚至不适用。这种做法也体现了以人体相关性为中心，最大程度确保PDE值对人体安全具有现实意义。

以上就是对完整性与人体相关性的解读。下期瑞欧佰药将继续解读剩余两个原则——保守性和周期性，敬请期待。