PDE怎么计算？如何获取可靠的PDE数据来源？瑞欧佰药直播答疑汇总

其不可靠性主要体现在以下几个方面：

• 缺乏暴露数据：LD₅₀实验（通常是单次给药于啮齿类动物）过程中，并未对动物体内的实际暴露浓度（血药浓度等）进行检测。而严谨的毒性判断需要药代动力学（PK/TK）数据支持，以证明观察到的毒性确实由该物质引起，并了解其在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程，从而构建完整的毒性证据链。

• 实验的偶然性：LD₅₀实验本身存在一定的偶然性。

• 经验公式的局限性：目前存在“LD₅₀除以2000”来推算无观察效应水平（NOEL）的经验公式。但如果严格套用PDE计算公式中的各类调节因子（F1至F5），最终得出的PDE值可能会非常小，导致过度评估。

• EMA指南问答文件明确指出，不能使用LD₅₀进行药品的HBEL计算。

答：评估一个化学物质，最好寻找可靠的数据来源。数据的可靠性可通过Klimisch评分等方法进行评估（1分和2分表示可靠，3分不可用，4分需额外评估）。

药品作为一类特殊的化学物质，其毒理学和药理学数据相对丰富，可以从FDA、欧盟、加拿大、澳大利亚、日本等官方渠道获取相关实验信息、数据和结论。

需要强调的是，直接的PDE评估结果很难通过公开渠道获得。因为PDE评估与评估目的以及毒理学家的个人经验和判断直接相关，即便获得了某个PDE数值，也难以验证其科学性和可靠性。我们能获取的是用于计算PDE的素材或原始数据。

PDE评估是为整体质量风险控制服务的。在共线生产评估中，影响是相互的，需要评估A产品对B、C的影响，也要评估B、C对A的影响。

关键点：评估某一残留物时，其PDE应基于后续产品的给药途径来确定，而非其自身的给药途径。例如，上一个产品是口服溶液，下一个产品是注射剂，那么在评估口服溶液对注射剂的残留影响时，应使用注射途径的PDE。这意味着一个产品可能需要计算出针对不同给药途径的多个PDE值，再分别进行后续的风险评估和风险控制。

总之，PDE是共线风险评估中的重要参数，但非唯一决定性因素，还需综合考虑其他因素。

答：总体原则：调节因子（又称安全因子、不确定因子）的作用是从不同维度确保非目标患者发生非预期暴露时的安全风险可控。所有因子的取值均大于或等于1，引入的目的是使PDE计算结果更保守、更安全。

F1、F2、F3的取值在指南中相对明确。难点在于F4和F5的选择，这更依赖于毒理学家的经验。例如，对于具有遗传毒性的致癌物，可能不适用PDE方法，而应采用阈值毒理学关注（TTC）法；对于非遗传毒性致癌物，F4的取值则需特别考量。

需注意的是，毒理学实验本身存在不确定性（相同实验方案可能得出不完全相同的结果），因此基于这些数据的PDE评估也没有“绝对标准答案”。PoD的选择和因子的取值都需要基于“证据权重”原则。总体规律是：观察到的风险越高，或证明其无风险的证据越少，所选的调节因子就应越大，最终计算出的PDE值也越低。不同毒理学家对同一物质的评估结果可能存在合理范围内的差异。

答：权威PDE数值的获取：如前所述，直接的PDE数值难以从公开渠道权威获得，因为它是一个评估结论而非原始数据。获得一个数值后，若无完整的评估报告支撑，无法判断其科学性，这样的数据或材料，是不符合EMA所公布的评估要求的。

可靠的方式是获取充分的毒理学数据素材，然后由合格的毒理学家进行计算和评估。

非成品（起始物料、中间体）的评估是一个复杂问题，需要具体情况具体分析。可以参考一些行业指南，如浙江省医药产业发展研究会发布的相关指引文件。

评估思路：

• 遗传毒性评估：首先判断其是否可能具有致突变性（如通过QSAR预测）。如果具有致突变性，则很可能被视为具有潜在遗传毒性致癌性，此时应适用TTC（毒理学关注阈值）法而非PDE法。

• 特定结构警示：检查是否为已知具有特殊毒性的化学物质（如亚硝胺类、有机磷化合物等），这些物质有特定的控制标准。

• 使用决策树或交叉参照（Read-Across）：在数据有限时，可寻找结构相似、理化性质相似、具有潜在体内ADME相似性、毒性数据已知的化合物进行类比评估

• 默认方法：也可考虑采用一些默认的限度控制方法，如TTC或按0.05%的日剂量进行控制。

总结：对于任何物质的可靠毒理学评估都是一个相对复杂的过程，需要结合物质特性、暴露风险、人群特征等多方面因素进行综合判断。

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