PDE评估高频问题集锦（二）：是否需要使用人用数据计算PDE？

Q1：是否需要使用临床治疗剂量或人用数据进行PDE计算？

答：在PDE评估中，有多份指导原则提到需要使用人用数据进行PDE计算。根据EMA指导原则《共用设施中基于健康暴露限度设定的指南》(Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities)以及ASTM 3219-20(这两个指导原则也是《药品共线生产质量风险管理指南》和《清洁验证技术指南》的重要参考文献)，在可获得可靠数据的前提下，需分别基于动物数据和人体数据进行PDE计算，在阐述理由(Justification)的基础上，确定最灵敏的限度或最具人体相关性的PDE评估数值。

Q2：临床治疗剂量不会产生毒性，为什么要将其作为PoD？

答：在PDE评估场景下，药物预期的药理学活性也是不良效应。因为暴露对象不是该药物的目标患者，而是在非预期情况下暴露于该药物的人群。

对这些人群而言，任何效应都是不希望出现的。因此，药物原本的药理学效应也应被视为不良效应。药品说明书中批准的最低治疗剂量，对于部分患者甚至是大部分患者而言，是可以产生预期的药理学作用并实现预期的治疗效果的。因此，通常需将最低治疗剂量视为LOAEL作为PoD进行PDE计算。

Q3：PDE计算中是否存在基于人用数据的NOEL、NOAEL？

答：对于人用数据，EMA的指导原则中提到，若能得到最大的临床无效剂量，可将其视为NOAEL。

图片来源：EMA指导原则

《共用设施中基于健康暴露限设定的指南》

然而，药品研发需考虑获益/风险比。临床开发的首要目标是获得预期的临床疗效，但过程中可能也会出现不良反应，所以人体临床数据通常都会得到最低有效治疗剂量（一般就是药品说明书中所批准的最低治疗剂量）。

“最大临床无效剂量”往往难以获取。即使部分产品有相关数据，其数据可靠性也不一定比说明书批准的治疗剂量（经官方认证通过的）更高。因此，将药品说明书的最低治疗剂量作为LOAEL进行PDE计算，是目前更通用的评估方式。

Q4：临床治疗剂量需要参考所有说明书得出吗？

答：对于临床治疗剂量，瑞欧佰药会进行全面的信息检索与评估，当前的评估流程是：

在相关信息可获得的情况下，检索国内说明书（优先考虑原研药和/或有影响力的大企业、新近修订过的说明书。可能涵盖不同剂型，例如：口服剂型包括片剂、胶囊、控释制剂、缓释制剂等，注射剂型包含静脉注射、肌肉注射、皮下注射等），以及国外说明书（如美国、日本、欧洲、加拿大等主要市场）。然后基于以上信息进行综合评估，确定目标产品的适应症、作用机制以及治疗剂量范围（包括最低剂量和最高剂量）。