PDE/OEL应用指南：人用药与兽药的清洁验证、共线生产与杂质风险评估

11月13日，瑞欧佰药开展了以《PDE/OEL实践指南：人用药与兽药的清洁验证、共线生产与杂质风险评估》为主题的专题直播，对PDE/OEL评估在清洁验证、共线生产与杂质控制中的实际应用等内容进行了分享。

如果您不小心错过了直播，那么这份划好重点的直播回顾，您一定要收藏！

HBEL评估的法规框架与核心概念

基于健康的暴露限度（Health-Based Exposure Limits, HBEL）是制药行业中进行风险评估的核心工具，主要涉及以下概念：

每日允许暴露量（Permitted Daily Exposure, PDE）：指通过任何暴露途径，在等于或低于此剂量时一个人终生接触都不可能造成不利影响的剂量。这一概念在欧洲监管体系中被广泛采用。
每日可接受暴露量（Acceptable Daily Exposure, ADE）：是在对健康不产生副作用的前提下，患者在终生时长内每天可以暴露于该物质的浓度限度。这一概念为美国监管机构及行业所习惯性使用。
职业暴露限值（Occupational Exposure Limit, OEL）：用于保护工作场所中的健康成年从业者，在标准工作时间内通过呼吸途径摄入活性物质而不会产生健康危害的浓度限值。
职业暴露分级（Occupational Exposure Banding, OEB）：基于OEL评估结果建立的职业健康防护分级体系。

确定合适的毒性起始点（Point of Departure, PoD）是HBEL评估的基础，通常选自NOAEL、LOAEL、NOEL和LOEL等。需特别注意：

PDE与OEL虽均基于毒理学数据，但存在显著差异：

需注意二者可能引发的风险控制矛盾。例如，采用全密闭设备可降低OEL风险，但可能增加清洁难度，导致产品残留（PDE风险）升高。因此，须基于质量风险管理原则，采取针对性措施控制相应的风险。

此外，PDE和OEL在计算时也有差异。OEL计算公式中包含两个特有参数：

当前行业实践中，吸入生物利用度常被保守性设定为100%，但实际工作环境中的“呼吸暴露”与药物设计的“肺部靶向递送”存在显著差异，后者对颗粒特性有严格要求，实际暴露风险可能被高估。

清洁验证限度建立遵循三级计算模式：第一级：PDE确定→第二级：MACO计算→第三级：具体清洁限度制定。其中，MACO（Maximum Allowable Carryover）即最大允许残留总量，是下一批次生产产品中允许的目标残留总量。

针对清洁验证，监管期望已从传统的“目视清洁+10ppm或1/1000日剂量”方法，向基于毒理学的PDE方法转变。CFDI要求采用PDE法与传统法并行计算，并选取更严格者作为控制标准。

兽药PDE评估的双重目的：一是确保目标动物本身的用药安全；二是防止因食用动物产品中药物残留通过食物链对人类健康产生风险。

欧盟EMA和PIC/S等国际监管机构已明确将兽药纳入HBEL评估范围。评估方法可参照人用药品原则，同时考虑种属特异性差异。

兽药PDE通常以两种形式表达：

监管理念已从简单的“高毒/非高毒”分类，转向基于具体PDE值的定量的风险评估。CFDI与欧盟GMP均强调，专用或多产品共线决策应基于完整的质量风险评估，PDE评估是风险识别的基础而非唯一决定因素。

完整的共线生产风险评估应包含：

除PDE外，共线生产决策还需综合考量后续产品的生产批量和治疗剂量、设备内表面的清洁验证数据、生产工艺的固有控制能力、组织管理体系的成熟度等因素。

杂质控制的先决条件是对其毒性特征的准确判断：

以乙腈为例，评估过程如下：

在ICH Q3C（溶剂）和M7（遗传毒性杂质）框架下，PDE与TTC共同构成完整的杂质控制体系，需根据杂质特性选择适当方法。

不同给药途径的PDE差异：同一活性物质经不同给药途径的PDE可能存在数量级差异。例如，眼用制剂PDE数值看起来显著低于口服或注射途径但并不一定意味着高风险；评估时应基于下一个产品的实际暴露途径选择适当的PDE值。

OEL评估：尽管理论上将吸入生物利用度设为100%，但实际工作场所暴露风险受多重因素影响，例如原料药粉末的空气动力学粒径分布、操作环境的通风条件、工程控制措施的有效性、个人防护装备的使用情况等。

本篇为您梳理了本次直播的核心要点，下篇将对直播中的共性问题答复进行汇编。

若您希望进一步探讨，或对PDE/OEL评估有具体疑问，欢迎联系我们。