基准剂量BMD方法学与杂质限度控制：核心概念、监管动向及实践价值

近年，使用毒理学数据为确定药品杂质控制提供支持越来越受到监管机构和行业专家的重视。2026年1月，EMA发布的一份回顾总结文件 (EMA/CHMP/4299/2026) 引起业内广泛讨论，其核心之一即推荐将基准剂量下限 (Benchmark dose lower boundary, BMDL) 作为推导可接受水平 (Acceptable level, AL) 的优先起始点。这一立场使得此前已长期应用于环境与食品等领域的风险评估的基准剂量BMD (Benchmark dose)方法，在药物杂质控制背景中获得了新的关注。

BMD、BMDL、BMC等基础概念的精确定义出自何处？当前全球主要监管机构（EMA、EPA、EFSA 等）对BMD方法给出了哪些技术指导？较之传统的NOAEL或LOAEL，BMD方法在科学性上究竟弥补了哪些不足？当企业需要借助专业评估来支持注册申报与质量风险管理 (Quality risk management, QRM) 时，又该从哪些维度审视第三方毒理学服务的技术能力？本篇拟围绕上述问题，结合公开的法规指南与文献资料，进行初步梳理与探讨。

BMD、BMC、BMDL、BMCL的背景、定义及概念来源

概念来源

BMD的概念最早由Crump (1984) 发表的“A new method for determining allowable daily intakes”中正式提出。此后，美国EPA在1995年首次发布BMD技术指南用于非致癌风险评估（2000 年已作废），并于2012年更新发布了现行的《Benchmark Dose Technical Guidance》。

定义

基准剂量 (BMD)：某种物质经特定途径摄入后，其有害效应在背景反应率的基础上产生预定变化比率时的剂量。该预定变化称为“基准反应”(BMR) 。通常，BMD指与某一规定的健康效应低发生风险（通常在1%至10%范围内）相关的某种物质的暴露剂量；或者指与某一规定的生物学效应指标或变化幅度相关的剂量。

基准浓度 (BMC)：某种物质经吸入途径，其有害效应在背景反应率的基础上产生预定变化比率时的浓度。

基准反应 (BMR)：有害效应的反应率在背景反应率基础上的预定变化比率，是推导BMD及其置信下限 (BMDL) 的依据。

BMDL：基准剂量 (BMD) 的单侧置信下限。

BMDU：基准剂量 (BMD) 的单侧置信上限。

BMCL：基准浓度 (BMC) 的单侧置信下限。

注：在具体表征模型结果时，BMD和BMC指的是中心估计值。BMDL或BMCL分别指代BMD或BMC的单侧95%置信区间的相应下限。使用下限值考虑到了具体研究中固有的实验变异，并（在实验背景下以95%置信度）确保不会超过选定的基准反应 (BMR)。

“传统方法”的局限性

NOAEL通常被当作描述研究中剂量-反应关系的一个重要节点，因为人们假定这类NOAEL与真实的阈值（即真正的无不良效应水平）之间存在对应关系。然而，NOAEL通常是根据效应未达到统计学显著性来定义的，这实际上是任何一个有限的研究都存在固有的检测能力所带来的结果。

此外，NOAEL/LOAEL高度依赖于剂量选择，因为NOAEL/LOAEL只能局限于研究中实际设定了的某一个剂量。因此，NOAEL实际上在描述毒理学剂量-反应关系方面实用价值很小，它并不代表生物学上的真实特征 (Inherent properties)，且基于样本数量的限值，也不能证明更低的暴露水平就一定没有风险。NOAEL/LOAEL方法的具体局限性已有广泛讨论，详见前述指南。

EPA、EFSA及EMA等权威机构相关指南中关于BMD的规定

BMD方法已在全球多个权威监管机构中得到广泛应用。以下为主要机构的相关指南：

EPA（美国环保署）

2012年发布《Benchmark Dose Technical Guidance》，是BMD方法非常系统的技术指导文件。

针对为特定数据集计算BMDL以作为毒性起始点 (PoD) 的模型选择，指南推荐采用多种方法（其中某些决策最好由精通统计程序及此类分析中潜在误区的专业人员执行，或与他们合作完成）。在某些情况下，建模尝试可能无法得出有用的结果。当出现这种情况，且最具生物学相关性的效应来自一项被认为充分但不适宜建模的研究时，可使用NOAEL（或 LOAEL）作为PoD。评估中应对所遇到的建模问题进行讨论，并讨论任何相关数据局限性对采用替代性 NOAEL / LOAEL 方法所得结果的影响。

EPA还开发了BMDS软件 ，包含BMDS Online、BMDS Desktop和pybmds，专门用于BMD分析。

EMA（欧洲药品管理局）

EMA于2026年发布了《Reflection paper on the qualification of non-mutagenic impurities》。目前，EMA或ICH尚未发布关于如何推导BMDL，并将其作为制定杂质可接受限度 (AL) 时的毒性起始点 (PoD) 的专门指南。在相关指南出台之前，可参考EFSA 2022年指南中的关键原则和方法学考量，基于拟合最佳的模型和最相关的BMDL。

BMDL可作为PoD ，它利用了剂量-反应曲线上的所有数据，从科学角度看是更为可靠的选项。当使用BMDL时，应确立对该BMDL的恰当推导，同时考量关键要素，例如临界效应大小的选择、剂量组数量、BMD可信区间 (BMDL-BMDU) 以及BMDL与最低剂量的比值。如果无法推导出可靠的BMDL，则可使用NOAEL作为PoD。当未能确立NOAEL时，可使用LOAEL作为PoD。

EMA指南指出AL可以用以下公式计算：

EFSA（欧洲食品安全局）

2009年首次发布BMD方法在风险评估中应用的科学意见，2017年发布更新版指南，2022年再次更新，发布《Guidance on the use of the benchmark dose approach in risk assessment》。科学委员会 (SC) 再次确认，在推导参考点 (RP) 时，基准剂量 (BMD) 方法相较于未观察到有害作用水平 (NOAEL) 方法，是一种科学上更为先进的方法。与上一版指南 (EFSA SC, 2017) 相比，主要的变化在于建议从频率学派转向贝叶斯学派，推荐采用贝叶斯模型平均法 (Bayesian model averaging) 作为BMD确认的首选方法。

针对给定数据集进行BMD及其置信/可信区间 (BMDL-BMDU) 的估算，目前有多种统计软件包可用。最常用的工具包括 BMDS、PROAST和EFSA的剂量-反应建模网络工具。正如WHO EHC240中所指出的：“许多剂量-反应模型需要专门的软件来将模型拟合到数据上。并不存在唯一的、首选的剂量-反应分析软件包。重要的是，用于剂量-反应估算的软件应经过充分测试，且源代码应公开，以保证可重复性和透明度，用于分析的特定软件版本也应予明确说明。”

注：

BMDS: www.epa.gov/bmds

PROAST: www.rivm.nl/proast

EFSA 的剂量-反应建模网络工具: https://r4eu.efsa.europa.eu/app/bmd

WHO/IPCS（世界卫生组织/国际化学品安全规划署）

WHO/IPCS 在2018年发布了《Guidance document on evaluating and expressing uncertainty in hazard characterization》，其中也涉及BMD方法的多种应用。

该指南阐述了BMD在科学上优于NOAEL的原因，并引出了BMD的两大核心优势（突破有限剂量组限制和精确指定效应水平）：特别需要指出的是，对NOAEL的表述并不能精确对应效应水平，而只是表明该水平低于试验中能够观测到的效应水平。人们有时假定它是一个与“未见有害效应”相关联的水平。但事实上，NOAEL的确定往往基于缺乏统计学显著性，而这在很大程度上取决于研究设计（如剂量水平的数量和间隔、各剂量组的动物数量）。

此外，由于NOAEL必须是实际设定并报告的某个剂量水平，其不确定性相当大，但在此方法框架内却无法被量化。相比之下，BMD要求对效应水平——即基准反应 (BMR)——做出精确的规定。BMD是从剂量—反应关系中通过内插法确定的，而试验剂量、每组动物数等研究设计方面的因素，则被用来量化BMD的不确定性。

图 A

图A中用不同颜色向下的箭头表示从传统的NOAEL方法向更科学的BMDL方法的过渡。

95%覆盖率 (95% Coverage)：BMDL被标注为处于分布曲线的左侧端点（对应5%的尾部），意味着我们有95%的信心认为，产生特定有害效应的真实剂量高于这个BMDL值 。

90%置信区间 (90% Confidence Interval)：曲线下方的双向箭头表示了BMD估计值的范围 ，BMDL是该区间的下限。

图A旨在说明，NOAEL通常被视为一个单一的观测点，而BMDL则是一个基于概率分布 (Uncertainty distribution) 推导出的统计结果，能够更客观地降低由于实验数据有限而导致的不确定性，提高PDE（或 AL）评估结果的科学性和一致性。

综上所述，尽管BMD的概念提出已有较长时间，但目前尚未发布关于将BMDL作为毒性起始点 (PoD) 的专门指南。同时，当前已有的毒理学试验仍以NOAEL/NOEL为主 ，如果自行选择公式进行拟合并计算BMDL，可能难以保证监管部门对拟合计算结果都能达成一致意见。因此，在法规未强制要求之前，以NOAEL/NOEL作为PoD进行PDE/OEL计算，目前仍是一种较为稳妥的选择。

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