原料药/辅料/药包材登记注册：中国、美国、欧盟、日本及韩国DMF制度解析

为满足跨国药企全球化战略中原辅包合规登记的实操需求，助力企业精准识别不同国家/地区的制度差异，规避注册风险，提升申报效率，本文梳理了中国、美国、欧盟、日本及韩国原辅包登记注册管理办法，对登记类别、登记要求、登记路径等多方面进行了详细对比。

制度简介

DMF(Drug Master File)指药品主文件，通常包含与药品相关的CMC（化学、制造、控制）、质量控制、稳定性、杂质研究等方面的详细资料。不同国家对该文件的内容有不同要求。

中国原辅包登记：自2017年起，中国开始正式实施原辅包登记和关联审评政策。所有国内生产的原料药（除创新药物的原料药外）、辅料（除豁免清单外）和药包材都需在CDE平台上进行登记注册。

美国DMF：由FDA管理的药品主文件，通常由药品原料药、包材供应商或者制药生产商自愿提交。该文件可作为一种或多种临床研究申请、ANDA/NDA申请、出口申请以及上述申请的变更或补充，还可作为其他DMF的参阅性文件。

韩国KDMF：自2002年起，MFDS逐步将原料药纳入KDMF(Korea Drug Master File)系统管理。原料药需在MFDS注册，制造商需接受MFDS的GMP现场核查，注册批准后方可进入韩国市场。

日本MF：原料药等生产商需根据厚生劳动省确定的事项，如原料药名称、成分（若成分不明则为杂质）、工艺、性状、质量、储存条件等，进行原料药等的MF(Master File)登记。

欧盟：

活性物质主文件(Active Substance Master File,ASMF)制度：ASMF前身为欧洲药品主控文件(EDMF)，是由原料药制造商向EMA或欧盟成员国药政递交的包含原料药保密信息的技术文件。该文件仅可用于支持人用和兽用药品制造商的上市许可申请（MAA）或上市许可变更（MAV）。
欧洲药典适用性证书(CEP)：由EDQM针对已收载于《欧洲药典》的原料药/辅料设置的独立评价程序，全称“欧洲药典适用性认证”，即Certification of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia(原简称COS，现称CEP)。

五大市场登记制度核心对比

下文从多个角度对中美欧日韩在原料药、辅料、药包材登记注册制度上的区别进行了详细对比。

审评机构

登记类型	审评机构
中国原辅包登记	国家药品监督管理局药品审评中心 (Center for Drug Evaluation, CDE)
美国 DMF	美国食品药品监督管理局 (Food and Drug Administration, FDA)
韩国 KDMF	韩国食品药品安全部 (Ministry of Food and Drug Safety, MFDS)
日本 MF	日本药品和医疗器械局 (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA)
欧洲 CEP/COS	欧洲药品质量管理局 (European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare, EDQM)
欧洲 ASMF/EDMF	欧洲药品管理局 (European Medicines Agency, EMA)

登记分类

登记类型	登记分类
中国原辅包登记	1. 原料药； 2. 辅料； 3. 药包材；
美国 DMF	1.Ⅱ 类：原料药，原料药中间体、原料药及其中间体制备中所用的物料或药品； 2. Ⅲ 类：包装材料； 3. Ⅳ 类：赋形剂、着色剂，矫味剂、香精或以上在制备中所用材料； 4. Ⅴ类：FDA 认可的其他参考信息。
韩国 KDMF	药物分类：药品、原料药；药品分类：新药、需要提交资料的药品（对应改良型新药）和仿制药。
日本 MF	1. 原料药和中间体； 2. 制剂原料（特殊剂型使用的药用材料，发挥特殊的药学作用，如缓释）； 3. 与现有辅料成分比例不同的新辅料和预混辅料； 4. 医疗器械材料； 5. 容器/包装材料。 *不适用于 OTC 药品使用的原料药、中间体和辅料。
欧洲 CEP/COS	适用于已被 Ph.Eur 收载的原料药和药用辅料；分类： 1. 化学 CEP（包括化学合成类和微生物发酵类）； 2. 植物药 CEP； 3. TSE CEP； 4. 组合 CEP (TSE+化学，化学+无菌，化学+无菌+TSE)。
欧洲 ASMF/EDMF	适用新原料药及现有原料药，但不适用于辅料、制剂、生物活性物质、血液制品和疫苗。分类： 1. 全新原料药； 2. 未收载于 Ph.Eur 或者其他成员国药典的原料药； 3. 已被 Ph.Eur 或者其他成员国药典收载的原料药；

登记语言

登记类型	登记语言
中国原辅包登记	中文
美国 DMF	英语
韩国 KDMF	韩语
日本 MF	日语，可添加英文附件
欧洲 CEP/COS	英语
欧洲 ASMF/EDMF	强烈建议使用英语

登记要求

登记类型	登记要求
中国原辅包登记	原料药按照现行版 ICH M4 CTD 格式；辅料和包材参照 NMPA 2019 年 56 号文附件 1&2 的要求。
美国 DMF	按 CTD 格式制作；原料药、单一物质的药用辅料、单个组件的药包材按照 CTD 3.2.S 原料药部分整理；混合物辅料、包装系统的药包材，按照 CTD3.2.P 制剂部分整理。
韩国 KDMF	按照《药品等安全条例》第 16 号表格填写申请表，提交下列文件： ①原料药生产现场文件； ②原料药成分、名称、制造方法文件； *注：也可按照 CTD 格式提交，但需注明区别。
日本 MF	注册文件按照 CTD 格式撰写；登记申请时只提交 M3，M2 部分可在技术审核时递交。
欧洲 CEP/COS	按 ICH M4Q 的 CTD 格式编写，以 eCTD 格式递交，包括 3 部分： ① M1: Cover letter和Application form； ② M2: QOS（有固定格式模板）； ③ M3: 3.2.S；
欧洲 ASMF/EDMF	M1、M2、M3 文件按照 eCTD 格式制作，主要包括 4 部分： ①ASMF 文档，分为 AP 和 RP 部分； ②LOA； ③递交信和行政资料； ④承诺函；

注册流程

登记类型	登记流程
中国原辅包登记	在 CDE 登记平台上登记信息→制作卷宗→上传资料→“I”状态→与制剂关联后进行技术审评→通过后转为“A”状态
美国 DMF	申请初始 DMF 号→制作卷宗→递交→通过行政审查→ Active状态→授权引用至 NDA/ANDA/BLA →进行技术审评
韩国 KDMF	API 注册申请，提交 KDMF→审批通过，取得 API 注册证书→ SMF-场地注册→上市许可申请，提交制剂文件→与制剂进行关联审评
日本 MF	递交资料获得 MF 登记号→形式审查，通过后发放 MF 登记证和登记申请书副本→申请者与制剂生产商签订协议，提供AP 部分→制剂生产商引用，提交制剂 MA 申请→PMDA 对制剂和原料药进行关联审评，分别提出缺陷→缺陷回复→对原料药生产商进行 GMP 检查→批准制剂 MA 申请
欧洲 CEP/COS	创建 CESP 账户→制作申报资料→递交申请和付费→技术审评（首次 115 个工作日）→缺陷回复→技术审评通过，获得 CEP 证书→CEP 全生命周期管理 CEP 全生命周期管理：首次申报→变更（+姊妹文件）→再注册（满 5 年，只一次）→Ph.Eur 强制升级→其他官方要求
欧洲 ASMF/EDMF	申请 ASMF 登记号 (提前 2 周) →编写 ASMF 文件（公开/保密）→递交 CESP→登记完成，等待制剂关联审评→制剂商引用→关联审评→MA 批准

申请人

登记类型	登记人
中国原辅包登记	境内生产商自行登记； *境外生产商可委托中国代理机构进行登记。
美国 DMF	境内外生产商均可申请。 *为便于沟通，FDA 强烈建议非美国本土 DMF 持有人指定熟悉 FDA 法规、指南和程序的美国代理人。代理人可代表持有人提交 DMF 文件。
韩国 KDMF	韩国境内外生产商均可申请。国外制造商必须通过韩国本地的注册代理提交注册申请。代理负责文件准备、申请提交及与 MFDS 沟通。资料保密部分可由国外制造商直接上传 MFDS，无需经代理商提交。
日本 MF	日本境内外生产商均可申请。非日本本土生产商必须先选定日本国内代理人（在日本有固定地址并负责与 PMDA 对接事务、办理程序的人员）。境外生产商申请 MF 前，须先取得“医药品外国制造业者认定”证书 (AFM 认定证书)。
欧洲 CEP/COS	无特殊要求，CEP 申请人可以是原料药生产者或者代理商。
欧洲 ASMF/EDMF	ASMF 的申请需要由使用该原料的制剂 MA 申请人或制剂MA 持有人发起，并与该制剂的上市许可申请或变更申请同步提交。但 ASMF 的持有人仍为原料药企业。