继上期《美国原料药/辅料/包材DMF备案登记全流程解析》系统梳理了DMF备案的五大类型及费用结构后，本期将重点剖析DMF备案全流程，涵盖提交方式、登记步骤和审评要点等关键环节，旨在助力企业精准规划、高效备案，顺利进入美国市场。
DMF资料提交及登记流程
01 提交方式
自2017年5月起，所有的新药申请（NDA）、仿制药申请（ANDA）、生物制品申请（BLA）及其补充申请必须强制以e-CTD格式提交；自2018年5月起，FDA要求商业化IND和药物主文件（DMF，III类DMF除外）申报资料必须以e-CTD格式提交，其他所有格式将被拒绝。
应用e-CTD的申报流程
①CTD资料撰写：CTD一般由 5 个模块组成，每个模块包含各类药品注册资料的要求。
②CTD资料文档编辑：在准备好电子版材料后，需将其转化为美国FDA接受的电子文档形式。
③电子资料提交：目前美国以2种途径进行提交：一是以电子提交通道（Electronic Submission Gateway, ESG）提交，二是使用物理媒介（例如光盘CD-ROM）。对于文件大小在10GB以下的注册资料（大部分DMF都不超过10GB），均可通过ESG提交。若文件大小超过10GB，则需通过光盘提交。
02 DMF登记流程
Inactive：未激活状态，意味着DMF被DMF持有人或FDA关闭。
03 DMF审评流程
①提交DMF文件前，需先申请得到DMF预分配号；
②资料接收后，FDA将对原始DMF文件进行行政审评，审核资料形式完整性。
③行政审评预计花费2-3周（注：具体时间视FDA的客观情况而定，下同）。
④行政审评结果有以下2种情形：
情形1：审评通过
FDA将向DMF持有人发送确认函（Acknowledgement Letter），列入DMF清单。该DMF的状态转为“激活/A”。
情形2：审评未通过
FDA将通知DMF持有人存在的缺陷项。修正缺陷后，DMF的状态才能转为“激活/A”
⑤确认函包括以下关键信息：DMF登记号，提交日期，DMF类型、主题（标题）、持有人、提交方和代理人等。
确认函示例
①对于Ⅱ类API，完成缴费后，FDA开始完整性审评（CA）。
②审评合格将被列入CA清单。审评不合格，申报方会收到FDA发布的缺陷信，并要求在限定期限内完成回复。
③完整性审评预计花费60天。
技术审评
①Ⅱ类API被ANDA引用后，FDA会启动技术审评，用于支持其特定用途。
②DMF持有人可能会因为制剂产品的初次上报、变更等收到相应缺陷信，无缺陷后，则会颁发首次完善信。
③技术审评时间基于制剂审评周期而定。
DMF备案登记常见问题
Q1：DMF登记是否一定需要美国代理？
A：为促进沟通，FDA强烈建议非美国本土DMF持有人指定一位熟悉FDA法规、指南和程序的美国代理人，代理人可以代表DMF持有人向FDA提交文件。
Q2：何种情况会导致DMF关闭？
A：DMF的关闭可能是因为DMF持有人要求关闭，也可能是因为FDA无法确定该DMF是否有效。在后一种情况下，FDA将通知持有人或代理人，DMF需要更新。如果DMF持有人或代理人未及时提交年度报告，FDA可能会关闭该DMF。
Q3：什么情况下需要补充资料？
Q4：DMF资料提交后多久可以获得登记号？
A：在提交e-CTD格式的DMF文件前，DMF持有人需先向CDER/CBER 申请预分配号（Pre-Assigned Application Number），获得该号后再提交DMF文件。随后，FDA将启动行政审评，审评通过后，FDA会发送确认函，其中包括DMF登记号。
Q5：如何查询DMF登记号？
A：通过行政审评并收到确认函后，并不能立即在FDA官网查询到该登记号。FDA每季度更新一次DMF列表，需待下一次更新后，才会显示该DMF号的“A”状态。
Q6：之前提交的DMF文件是否需要转化为e-CTD格式？
A：FDA并未强制要求将之前已提交的DMF转化为e-CTD格式。如DMF持有人自愿转化，可通过电子提交通道（ESG）重新提交转化后的e-CTD格式文件。是否转化格式不影响后期以e-CTD格式提交年报或变更。
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