药品PDE标准解读一：什么是起始点PoD、关键效应与阈剂量？

《药品每日允许暴露量评估方法》日前已发布并正式实施。对于医药行业从业者而言，准确理解标准中的术语至关重要。这不仅是进行合规评估的基础，也是科学开展PDE计算的前提。本文将就关键术语进行解读。

药品每日允许暴露量评估方法

起始点

起始点（Point of Departure, PoD）是指用于推导每日允许暴露量（PDE）的剂量-效应曲线上的起点。

通俗来说，PoD是从毒理学研究数据中选取的一个剂量阈值，从该剂量进行后续推导计算，可估计出在人类每日持续接触某物质仍不致发生有害效应的最大剂量（即 Permitted Daily Exposure，PDE）。

在实际评估中，起始点往往源自毒理学研究中的未见不良反应剂量水平（NOAEL）或未见反应剂量（NOEL）。例如，ASTM E3219-20 标准指出， PoD可以是某项毒理试验确定的NOAEL、LOAEL（最低可见不良反应剂量）或BMDL （Benchmark Dose Lower Limit，基准剂量下限）等。当NOAEL不可得时，可选用LOAEL或其他阈值剂量作为替代，并在计算PDE时视情况引入额外的不确定因子进行校正。

实际工作中，通常从以下来源选择PoD数据：

重复给药毒性试验的阈剂量-长期动物试验中的NOAEL/LOAEL；

生殖毒性试验的阈剂量-生殖发育毒性试验中的NOAEL/LOAEL；

人体临床用量数据-药物在人类临床研究中的最高无效剂量或批准上市说明书中的治疗剂量（一般取最低治疗剂量）。

选择PoD时需确保数据可靠有效，评估者应对文献和试验报告进行全面的审查（可参考《药品每日允许暴露量评估方法》团体标准（以下简称“本标准”）附录A）。

关键效应

关键效应（Critical Effect）是指随着剂量或浓度增加首先出现的主要有害效应，或出现该效应之前的前兆效应。换言之，关键效应通常是毒理学研究中观察到的最敏感的不良反应，其对应的剂量一般低于其他更严重不良效应的剂量。

关键效应的确定在PDE评估中具有核心作用——我们通常基于关键效应来确定PoD，并据此计算PDE。

识别关键效应需要综合考虑各种研究数据，包括动物重复剂量毒性、致癌性、生殖发育毒性以及人体临床数据等。评估人员应优先选择对人体最具相关性且在最低剂量出现的不良反应作为关键效应。应当注意，不能排除人体相关性的毒性效应应当视为具有人体相关性。

EMA发布的 Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities 指出：“关键效应应包括非临床毒理研究中最敏感的不良反应指标，除非有明确证据表明该发现与人体无关”。

此外，关键效应还应涵盖临床效应，包括治疗学作用和不良反应。这与本标准的要求一致：药品PDE评估时，不仅要关注毒性效应，还需考虑药理活性，因为在生产交叉污染背景下，药物的药理作用本身即属于有害效应，其产生药理作用的剂量常常会成为关键效应所对应的剂量。

阈剂量

阈剂量（Threshold Dose）是指外源化学物质引发受试对象中少数个体出现最轻微异常变化所需的最低剂量或浓度。简而言之，阈剂量标志着“有害效应开始出现”的起点。在该剂量以下，群体中一般不会观察到可区别于对照的异常；而达到或超过该剂量，则可能有个别敏感个体开始出现轻微效应。

阈剂量在毒理学中往往对应于最低可见反应剂量（LOEL）或最低可见不良反应剂量（LOAEL）。

PDE评估时，如果某毒性终点缺乏NOAEL/NOEL值，评估者可取相应的LOAEL/LOEL作为起始点。

需要注意的是，“阈剂量”侧重于效应出现与否的临界点，对应于有阈值毒性（如多数器官毒性）的物质。对于无阈值毒性效应（如某些基因毒性致癌物）或无可靠阈值证据的毒性效应，其毒性效应一般认为具有线性特征，理论上任何微小剂量都有风险，没有明确的安全阈剂量，这类情况通常不适用PDE公式法评估。

评估人员应尽可能通过实验数据确定各重要毒性终点的阈剂量，并据此选择PoD用于PDE计算。

例如，在一个长期毒性试验中观察到某毒性指标（toxicity endpoint）在 10 mg/kg/day 出现轻微改变而在 5 mg/kg/day 毫无变化，那么可认为 5 mg/kg/day 是无效应水平而 10 mg/kg/day 是该效应的阈剂量；若将 10 mg/kg/day 视为 LOAEL，则阈剂量即为 10 mg/kg/day。

总之，准确把握阈剂量有助于识别最敏感的效应剂量点，并为后续计算提供科学依据。

以上就是关于术语的解读，下期瑞欧佰药将继续对评估原则展开解析，敬请期待！

药品PDE标准解读一：什么是起始点PoD、关键效应与阈剂量？

起始点

关键效应

阈剂量

资讯排行榜