8个PDE/HBEL报告常见问题汇总：企业如何确保报告符合监管要求？

当企业为满足共线生产要求，完成PDE（每日允许暴露量）或HBEL（基于健康的暴露限度）评估报告后，需提交给监管部门审查。那么，监管部门在审查这类报告时，究竟会重点关注哪些内容？企业又该如何确保自己的报告符合要求？

监管部门对PDE/HBEL报告的审查建立在坚实的法规基础之上。目前，国际药品认证合作组织（PIC/S）2020年发布的《基于健康的暴露限值（HBEL）评估及其在质量风险管理中的应用检查备忘录》(PI 052-1: Inspection of Health Based Exposure Limit (HBEL) Assessments and Use in Quality Risk Management) 是主要参考依据。本文将基于该文件，节选并解读其中部分内容，梳理监管部门在审查PDE/HBEL报告时的关注要点。

Inspection of Health Based Exposure Limit (HBEL) Assessments and Use in Quality Risk Management

PCI/S发布的检查备忘录首页

评估结果的科学合理性

Inspectors should be aware that HBEL assessments are an interpretation of available data and application of adjustment factors assigned through expert analysis. However, there can be differences in the use of data that can result in variation in HBEL values between assessments of the same substance by different experts. Variations up to 3-fold are typically present and may extend beyond this at times. If variation between different HBEL values is seen at levels at or above 10-fold, then this should be investigated to determine if one or more HBELs has been inappropriately processed.

译文：检查人员应注意，HBEL评估是对现有数据的解读，并结合专家分析所确定的调整因子进行评估。然而，由于数据使用的差异，可能导致不同专家对同一物质进行评估时，HBEL结果并不完全相同。通常情况下，这种差异可达3倍，有时甚至可能更大。如果不同HBEL值之间的差异达到或超过10倍，则需深入检查，以确认是否存在某一个或多个HBEL值未被合理评估的情况。

要点解读：我们首先应建立正确认知：HBEL是基于现有数据进行的专家解读和科学推断。PIC/S PI 052-1明确指出，不同专家对同一物质评估得出的数值存在一定差异是正常现象。3倍以内的差异通常可以接受，但结果相差10倍以上则往往代表着异常。由此可见，审查的核心在于评估过程的合理性与科学性，而非追求数值的绝对一致。

报告内容完整性

An HBEL assessment report should have:

A summary of the decisions, justification and final HBEL figure.

Be signed and dated by the person(s) conducting the assessment and include or reference their Curriculum Vitae (CV).

Comprehensive literature search consulted as part of the assessment.

Clearly documented search strategy.

Results of the search and commentary on findings.

Identification of critical effects and points of departure that will be used in HBEL calculations – nonclinical data and clinical experience.

Clear rationale for assignment of adjustment factors.

译文：一份HBEL评估报告应包含：

决策摘要、理由说明以及最终的HBEL值；

评估人员签名并注明日期，同时附上或引用其简历（CV）；

评估过程中查阅的全面文献检索记录；

清晰记录的检索策略；

检索结果及对发现的评论；

用于HBEL计算的关键效应和PoD识别，包括非临床数据和临床经验；

调节因子的分配依据及说明。

要点解读：一份合格的HBEL报告首先应该是完整的，除了必要的计算结果以外，还应包含数据来源、文献检索、评估过程、决策摘要等内容。如果一份HBEL报告只有最终计算结果，通常不会被监管部门接受。

报告合理性

The conclusions recorded in the summary should be drawn from specific points made in the text of the document and should not have excluded any points made without clear justification.

译文：摘要中记录的结论应从正文中提出的具体观点中得出，没有正当理由，不应排除任何正文中的观点。

要点解读：这对报告“合理性”提出了要求，即不能因为正文中某些内容与结论相悖就将其忽略。

评估人员资质要求

A CV should provide evidence of the qualifications (typically pharmacy, pharmacology or other relevant pharmaceutical science degree), background in toxicology with reasonable previous experience in determination of health-based exposure assessments … Self-taught experience in HBEL since the HBEL guide was introduced in 2014 may not be adequate without other relevant qualifications and experience.

译文：简历应当能证明评估人员具备相关资质（一般为药学、药理学或其他相关药物科学学位），具备毒理学背景，并在基于健康限值的暴露评估方面具有一定经验……自2014年HBEL指南发布以来，通过自学获得的经验，如缺乏其他相关资质和实践经验，可能不足以胜任。

要点解读：HBEL报告对评估人员的专业资质有较高要求，仅通过自学法规而非系统培训的经验很难得到官方认可。

外包合规性

If an HBEL assessment was contracted out or procured, review the contract agreement. A contract should be in place stipulating relevant GMP requirements of the service provision. Evidence should be available of an assessment of the legality (no conflicts of interest), suitability and competence of the contract acceptor.

译文：如果HBEL评估是外包或采购的，应当审查合同。合同中应规定与服务提供相关的GMP要求。应有证据表明已对合同接收方的合法性（不存在利益冲突）、适合性以及能力进行了评估。

要点解读：在寻求第三方机构进行HBEL评估外包服务时，过程合规性十分重要。采购HBEL评估报告需有正规的合同，并需关注评估机构的资质。

数据全面性

During inspection be aware of challenges in identifying deliberate exclusion of data sources.

译文：在检查过程中，应注意识别故意排除数据来源的情况。

要点解读：在评估报告之前，必须进行完整的信息搜集。创新药一般为已有的毒理学、药理学试验数据；仿制药一般为药品说明书、审评材料、毒理学数据库信息、学术文献等。不得故意排除对自己不利的信息，这是确保报告合理性的关键。

保守性原则

Typically, the lowest HBEL value obtained will be used. If not, this should be justified.

译文：通常，应使用获得的最低HBEL值。如未使用最低值，则应提供理由。

要点解读：HBEL评估的一个重要原则就是保守性原则，当通过多个PoD计算出不同的HBEL值时，通常应选择最小的数值。

评估过程合理性

A rationale for the selection of AFs should be recorded in support of the HBEL calculation. An explanation should be provided for the effect on HBEL for different routes of administration (of potentially contaminated products) and for Veterinary Medicinal Products, any susceptibility for specific species.

译文：应记录选择校正因子的依据，以支持HBEL的计算。还应说明不同给药途径（可能受污染的产品）、兽用药品、特定物种敏感性等对HBEL的影响。

要点解读：这是对HBEL评估过程“合理性的要求”，计算过程中给出的校正因子都需要有合理的解释。对于桥接不同给药途径的数据的情况，也需要给出因子进行调整。

监管部门对PDE/HBEL报告的审查是一个全面、系统的过程，不仅仅是对数值的复核，更关注完整的证据链：一份科学严谨的报告 → 将 HBEL值有效纳入质量风险管理（QRM）→ 配套且严格执行的控制策略 → 持续有效的生命周期管理体系。准确理解这些审查要点，有助于企业从“被动迎检”转向“主动构建证据”，真正体现合规自信，在监管审查中从容应对。