上百个遗传毒性杂质怎么筛？(Q)SAR预测如何帮助药企实现降本提速

药品中含量仅为 ppm 级别的杂质，曾引发一款降压药全球召回事件。遗传毒性杂质的难点在于“量极少、害极深”，更棘手的是，很多潜在的杂质难以被常规检测手段识别。(Q)SAR预测相当于杂质安全风险的“X 光安检机”，能够高效完成大批量杂质的风险初筛。

从一次全球召回说起

2018 年，一款常见的降压药（缬沙坦）在全球范围内被大规模召回。问题并非来源于药物的主成分，而是药品中检出亚硝胺类杂质 NDMA。这类杂质含量可能只有百万分之几，肉眼看不到、常规检测也不一定能检出，却能直接损伤 DNA、诱发基因突变，长期摄入存在致癌风险。

这就是遗传毒性杂质（ Genotoxic Impurities, GTIs）——含量虽极微，长期暴露却可能带来不可逆的风险。一条合成路线上的实际与潜在杂质动辄上百个，若每个都靠 Ames 试验（细菌回复突变试验）逐一验证，要合成样品、耗时数周、花费不菲；上百个杂质全部测下来，时间与预算压力都会大幅增加。

为什么非做不可？(Q)SAR的四重价值

(Q)SAR（定量构效关系）的核心逻辑十分简单：结构决定性质。把化合物的分子结构“画”给模型，模型根据它长什么样、有没有已知的“警示结构”，预判它的遗传毒性潜力——只需一个结构式，几分钟出结果。

但“快”远不是它的全部价值，它的必要性主要体现在以下四个层面：

法规合规：不是加分项，是必答题

ICH M7 是全球通行的致突变杂质控制指导原则，明确要求对杂质开展 (Q)SAR 预测，且必须采用“规则型 + 统计型”两种互补方法，再由专家评审定论。我国 NMPA 已于 2024 年通过第 1 号公告实施 ICH M7(R2)。这意味着如果缺少 (Q)SAR 评估工作，申报资料完整性会存在缺陷，收到发补通知几乎是必然。

成本管控：把实验资源用在“刀刃”上

通过计算机 (Q)SAR 计算，可以在几小时内完成上百个杂质的初筛，先过滤掉绝大多数低风险杂质，只把真正可疑的少数留给 Ames 试验。既节约检测费用，也省去数周的等待周期。

研发时机：风险前置可节约大量研发时间

同样是一个高风险杂质，早发现与晚发现，代价天差地别：如果在工艺路线设计阶段发现，换一条路线即可；如果拖到申报阶段才暴露，可能意味着工艺变更、分析方法重做、稳定性研究重来，甚至重新排队申报。(Q)SAR 真正的价值，是把决策点前移。

行业趋势：监管机构越来越认可计算毒理学

2025 年 4 月，FDA 发布《减少临床前动物试验路线图》，鼓励使用 AI 计算模型等新方法（NAMs） 替代部分动物试验。2026 年 4 月的一周年进展中，FDA 已完成首个 AI 药物开发工具的资格认定，并发布支持 NAMs 的“权重证据”指南草案。in silico（计算机模拟）数据，正从“参考资料”变成可被采信的主力证据之一。

Derek & Sarah：一个讲道理，一个看大数据

ICH M7 要求同时采用两种原理互补的 (Q)SAR 方法，原因在于单一预测模型难免存在局限性。Lhasa 公司的Derek与 Sarah，是业内公认的 (Q)SAR 评估“黄金搭档”：

Derek（规则派 · 讲道理）

Derek 像一位经验丰富的毒理专家，内置 Lhasa 数十年计算毒理学研究积累，收录数千条“结构警示”规则。当识别到分子中的亚硝基、卤代烃、环氧化物这类“危险徽章”，它会直接亮灯，并解释为什么可疑、机制是什么、有哪些类似化合物的实验数据支撑。

Sarah（数据派 · 看趋势）

Sarah 像一位读过海量卷宗的统计学家，不预设规则，而是在庞大的 Ames 数据库中寻找与目标化合物结构相似的样本，给出概率判断，并列出训练集中最相似的化合物，供研发人员核对。

一个讲“为什么”，一个讲“像不像”，两套模型互相印证，能最大程度降低漏判风险。当两者结论不一致或都不确定时，再由专家结合文献资料、杂质来源、工艺清除因子做综合研判，最终按 ICH M7 将杂质归入 Class 1–5 并匹配控制策略（例如按毒理学关注阈值 TTC 1.5 µg / 天控制）。

预测模型也在持续迭代更新

Derek 和 Sarah 并非一成不变的软件工具，数据库与规则会持续更新优化。2025 年 10 月，Lhasa 发布 Derek Nexus 6.5.0 与 Sarah Nexus 5.1.0，支持一键同时调用两套模型，完成遗传毒性杂质预测；2026 年 2 月，其“复杂亚硝胺数据集”连续第四年扩容，新增 550+ 条来自 15 家以上制药企业的 Ames 数据。此外，ICH 已立项制定 M7“亚硝胺杂质风险评估与控制”附录——亚硝胺杂质这一持续多年的热点，正被写入全球统一的监管规则里。