QSAR研讨会精选问题解答

QSAR
2020年4月7日

等同性认定是农药原药进入全球农药市场的一种快捷通道,目前很多国家和地区已经在原药等同性评估中采用QSAR预测与毒理学试验相结合的评判方法,来充分评估新来源和(新)杂质的毒性效应。而对毒性、QSAR模型及预测结果的评价一直以来都是全球农药等同性评估中的重点和难点,瑞欧科技拥有丰富的QSAR应用和毒理学评估经验,目前已成功为国内众多企业提供了高质量的QSAR报告,来助力中国农药企业打开国际市场。

昨天由我们瑞欧科技举办的QSAR网络研讨会得到了大家的大力支持,会后反响强烈,我们收集到了大家的众多提问,这些问题既有探讨遗传毒性作用机制的,也有QSAR应用过程中实际的使用问题,甚至还关注到了数据许可及版权问题。由于直播课程时间有限,不能一一详尽回复,为此我们精选了10个大家普遍关注的问题,希望能进一步帮助大家了解QSAR原理与方法,助力全球农药登记。

1. 致突变性(mutagenicity)和遗传毒性(genotoxicity)有什么区别?

遗传毒剂或翻译为基因毒剂(genotoxin)对DNA的破坏会激活DNA损伤相应(DNA damage response)机制,该机制决定着细胞命运,它既能促使DNA修复(DNA repair)让细胞存活,也可能导致细胞死亡(如凋亡、坏死等)。当然细胞中的DNA损伤也可能存在既没有修复成功,也没有造成细胞死亡的情况,这种情况便有可能形成突变(mutation),突变可以发生在体细胞中影响细胞分裂或通过生殖细胞传给子代,而有害的突变则会诱发癌症和遗传性疾病,因此这种类型的DNA损伤被特别关注,并以致突变性(mutagenicity)来描述。而遗传毒性(genotoxicity)的概念则更为宽泛,它既涵盖致突变性也表征由DNA损伤诱导的细胞死亡。所以在毒理学中归纳为致突变剂都是遗传毒剂,但不是所有的遗传毒剂都是致突变剂。

2. QMRF或QPRF和rule-based或statistic-based模型的关系是怎样的?

QMRF/QPRF和rule-based/statistic-based模型没有必然的联系,QMRF是对QSAR模型进行规范化描述,目的是判断模型本身是否是有效可靠的;QPRF是对QSAR模型预测结果进行规范化描述,目的是判断模型预测结果是否是有效可靠的。Rule-based/Statistic-based强调的是模型构建方法,rule-based模型是基于规则模型构建的,而statistic-based模型则是基于统计模型构建。即可以用QMRF评估rule-based或statistic-based模型本身的有效性和可靠性,也可以用QPRF评估基于rule-based或statistic-based模型预测结果的有效性和可靠性。因此,就这个问题而言,两者并没有必然的联系。

3. 巴西要求三个模型,可以只选用rule-based或statistic-based模型或只选用一个软件进行预测吗?

巴西官方的要求强调的是至少选择三个不同来源的QSAR模型软件(Three expert systems)来进行预测,但并没有区分QSAR模型本身是rule-based的还是statistic-based。官方完整的建议是如果可能的话,这三个QSAR模型中所有的节点都最好能预测一下,但在实际过程中,为了减少费用,我们也建议企业可以按最低要求来提交,即只预测生殖/发育毒性、致癌性和致突变性这三个节点。

4. 为什么要注意免费软件的版权问题?

数据保护和版权的相关问题在农药登记中应得到重点关注。就QSAR应用而言,主要有两个关注点,一是QSAR软件中数据的使用权,二是QSAR软件本身的版权。对于第一个问题,在欧盟化学品或农药法规下进行相关项目登记时经常会遇到。例如,如果找到了可用于read-across中类似物的数据,则可能会被要求跟数据持有人确认,以获取该数据的引用权。一些商业QSAR软件的数据集中也会含有私有数据,当把预测结果用于商业用途时,需要支付相应的数据使用费。而对于免费QSAR软件来说,版权问题则复杂的多。就开源软件而言(下图),相关许可证的类型就相当复杂了。一些免费QSAR软件在版权申明中同时还会明确免费使用的情况仅适用于学术用途,而非商业目的。因此,把这些软件预测的结果用于原药等同性登记时,必须注意他们的版权申明,避免不必要的麻烦。

5. 如果杂质QSAR预测结果不理想,是否会导致等同性登记的一票否决?

一票否决的情况确实对某些类型的杂质是存在的,如亚硝胺、偶氮、二噁英类杂质等,一旦超过限量要求,是比较难通过原药等同性评估的。然而多数情况下,原药等同性登记第二阶段的毒理学评估中,判断的依据还是以衡量是否毒性等同为准。QSAR预测和Ames或急性毒理学试验结果都是重要的评判参数,但毒性等同判定结论的得出必须结合毒理学经验、危害分类和风险评估方法综合判断。如一种情况是活性物质无相关毒性效应,但活性物质和杂质同时被预测出有相同的结构警报,且位于分子中相似的位置,那么这种情况下,活性物质和杂质的毒性可以被认为是等同的。即使这些方法都不奏效,也可以补充实验数据来说明。虽然这种情况会导致等同性登记的费用的增加,但整体来看,杂质QSAR预测结果不理想,并不会导致等同性登记的一票否决。

6. 农药水生生物毒性常用哪些QSAR软件预测结果较为准确?用商业软件是否更可靠?

并不能说某个QSAR软件比其他软件预测结果更准确,也不能说商业软件一定比免费软件更可靠。就拿模型选择来说,线性回归适合简单的线性分析,支持向量机适合小样本多维数据,基于大量计算的神经网络适合开发用于建立复杂模式和预测问题的算法,因此每个模型都是有优势的也是有局限性的。这几年JRC进行了不同QSAR软件的评测,报告也显示并不是商业QSAR软件一定就比免费QSAR软件好。更为准确的做法是对QSAR模型本身和预测结果进行充分的评估和判断,这也是我们推荐在原药等同性登记中采用QMRF和QPRF的原因。但商业软件的好处在于拥有较大的训练集和更精细的预测结果,因此我们可以有更充分的依据来得出预测结果是否有效可靠。

7. 中国农药登记中可以使用QSAR预测吗?

根据目前中国农药登记的相关法规,是不允许使用QSAR预测结果来代替相关实验资料的。在原药等同性评估中,中国遵循FAO规格指南中规定的评审要求,在毒理学评估中,主要依赖的仍然是Ames试验和急性毒性实验,当这些实验结果不能被认定为等同时,会补充要求提供其他亚急性、亚慢性、生殖发育等,但并不能以对杂质的QSAR预测结果作为替代。在新农药登记评估中,也并没有指南文件认可对农药的杂质、主要代谢物等使用QSAR预测的结果。然而,对企业来说,在正式开始试验开展之前,完全可以对可疑的杂质进行充分的QSAR预测,并以该预测结果指导正式的试验进行。

8. 大部分的QSAR软件都能区分手性化合物吗?

农药的手性问题会严重影响农药的药效和毒性,在这方面,浙大刘维屏教授的科研团队已做了相当多的研究工作。但目前,绝大多数的免费和商业QSAR软件都是基于二维分子描述符进行构建的,所以并不能很好的区分手性化合物的毒性差异。为了一定程度上弥补这方面的问题,一些商业QSAR软件的数据库中会涵盖部分高危害性的手性结构,并在输出的预测报告中给出提示供我们判断。更多情况下,一些立体异构,如手性或顺反等,则需要结合活性物质在这方面的毒理学信息来综合判断。

9. 欧盟代谢物E-fate模型预测瑞欧科技可以做吗?

完全没有问题,E-fate评估的是农药在环境中和体内降解或代谢的途径是怎样的,目前很多QSAR软件都能支持该方面的计算,采用的比较的多方法还是基于专家经验的数据库系统来进行判断。在农药的环境中降解途径方面,会强调暴露的环境条件是怎样的,比如pH值大小,有无光照等;在农药的体内代谢途径方面,会强调使用的代谢系统,如是否考虑P450酶的活化。一般来说,结合一定的化学知识,目前对一级代谢物的判断确实可以依赖于这些QSAR软件预测的结果,但更次级的代谢物可信度还是比较差的。之前,我们也采用这种QSAR分析方法解决了项目中相关问题。得益于目前计算机性能的强大,也可以采用计算化学的方法计算反应活性位点,在这方面我们也有一定的科研经验。

10. 今年还有线下QSAR培训吗?

由于受疫情影响,这应该是大家最关心的问题。我们QSAR培训今年仍会如期举行,暂定为今年的8月或9月,但具体时间将根据实际情况进行调整,请务必持续关注我们瑞欧科技的官方动态。万物复苏必有时,疫去安来春可期,我们期待与您再相聚。

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