欧盟农药登记中环境代谢物的数据要求与解读|水体中环境代谢物的评估

QSAR 中国农药登记 欧盟农药登记 风险评估
2022年5月9日

农药的田间施用会使其有效成分通过各种途径进入环境或残留于作物,并在其中发生代谢、反应或降解,进而生成相应的代谢物。然而由于这些代谢物生成机理复杂且结构多样,往往我们都对它们的潜在风险知之甚少。为了保障农药的使用不会对人类自身和环境中的非靶标生物造成有害影响,各国监管机构在农药登记和再评审阶段中除了需要关注农药有效成分的安全性,也会重点评估它们在环境、作物、畜禽、加工农产品等中生成代谢物的潜在风险。

对农药代谢物的安全性评价一直以来都存在着一定的复杂性和技术难点,瑞欧科技本系列的科普文章将概要介绍国外农药登记中对于代谢物的评估思路与数据要求,以期为中国农药登记中代谢物的评估工作提供借鉴与参考。

欧盟水体中环境代谢物的评估要求

⏰ 前期回顾:

在之前的文章中,我们已经介绍了环境代谢物的评估目的以及欧盟土壤中环境代谢物的评估要求,在本文中我们将继续介绍欧盟水体中环境代谢物的评估要求,并比较不同国家在环境代谢物评估方面的异同性。

水体中环境代谢物的评估

a. 有效成分与代谢物的环境归趋试验数据要求

水体中的环境归趋与行为涉及化学降解途径/速率分析(无菌条件)生物降解途径/速率分析(非无菌条件)

➡️ 其中,水体化学降解途径/速率分析(无菌条件)中需要开展的试验为:

  • OECD TG 111: (避光)水解试验

  • OECD TG 316: (直接)光解试验 

从而基于这两组试验数据(或其中的一组试验数据),尽可能解析有效成分与其代谢物在无菌水体中的环境行为(如降解速率、降解途径、持久性)与代谢物。除(避光)水解与(直接)光解试验外,欧盟还可能会需要开展(间接)光解试验,此试验仍需要满足无菌条件,但在水体中会添加相应的腐殖酸和无机盐来进一步模拟天然水体。

➡️ 对于水体中生物降解途径/速率分析(非无菌条件)中需要开展的试验为:

  • OECD TG 301: 快速生物降解性系列试验(301 A-F),也可以采用最新的OECD TG 310,即用以表征快速生物降解性。

  • OECD TG 309: 地表水体中的有氧矿化试验,此实验属于模拟生物降解试验,模拟的场景为存在悬浮颗粒物的表层天然水体。

  • OECD TG 308: 水-沉积物系统降解试验,一般仅需要开展好氧条件下的水-沉积物系统降解试验,也属于模拟生物降解试验,模拟的场景为天然水体的水层与沉积物层。

从而基于这些试验数据,尽可能解析有效成分与其代谢物在模拟天然水体中的环境行为(如降解速率、降解途径、持久性),重点关注在好氧环境下随时间变化而生成的代谢物,并基于物料平衡的原则明确有效成分或其代谢物在水体、悬浮颗粒物和沉积物中的转化过程(转化率)与降解途径,基于动力学方程得出它们在水体中的降解半衰期(降解速率),再根据降解半衰期来确定它们的环境持久性。 

b. 对水体化学降解中代谢物识别的要求

欧盟法规要求尽可能识别所有在水体化学降解中可能出现的代谢物,当代谢物的TTR>10%时(即主要代谢物),此代谢物存在进一步开展水解试验或光解试验的可能。

c. 对水体生物降解中代谢物识别的要求

欧盟法规要求尽可能识别所有在水体生物降解中可能出现的代谢物,并基于物料平衡的原则归纳出有效成分在水体环境中的降解途径。但当代谢物的TRR满足如下三种条件时,此代谢物需要进一步重点分析。

1) 根据代谢降解曲线,在任一检测时间点时,代谢物的TRR 大于 10%(即主要代谢物),此外对于沉积物来说,如果可能的话还应当包括不可提取残留物;

2) 根据代谢降解曲线,在任两次连续的检测时间点时,代谢物的TRR 大于 5%;

3) 若根据代谢降解曲线推断未能达到代谢物的最大生成率,且在最后检测时间点时,代谢物的TRR大于5%;

如果在有效成分的水-沉积物系统降解试验中识别到的代谢物触发了1),2)和3)中三个条件中的任一条时,需要对此代谢物开展相应条件下的水-沉积物系统降解试验

d. 水体中环境代谢物的安全性评估

判断代谢物是否对环境中的非靶标生物存在暴露,首先要基于不同条件下降解途径分析识别出主要代谢物(即TRR大于10%),然后对所有非靶标生物所处的暴露环境具体分析,先开展符合实际暴露环境的低阶生态毒理试验,再根据低阶数据结果来判断是否触发更进一步的高阶生态毒理试验。

不同国家在环境代谢物评估方面的异同性分析

整体而言,包括中国、欧盟和美国在内对主要环境代谢物(即TRR大于10%)都是安全性评估的重点。其中对于环境代谢物的生态毒理学评估首先需要判断它们是否会对所在环境介质中的非靶标生物存在暴露(如水体中的水生生物),一旦某个主要环境代谢物匹配到具体的非靶标生物暴露场景,则需要提供对应的生态毒性数据(如水生生物毒性)。

判断环境代谢物是否需要开展健康毒理学评估则首先需要判断它们是否会进入饮用水水源或者残留于作物中,在这其中环境代谢物对地下水是否存在污染是最为关键的评估场景。以欧盟为例,一旦某环境代谢物的地下水年平均浓度或PEC大于0.1 μg/L,则需要提供相应的健康毒性数据。

当前全球范围内,欧盟对于代谢物的安全性评估要求最为严苛,尤其是在代谢物的遗传毒性评估方面。即使是次要代谢物(即TRR小于10%),如果存在暴露也需要系统评价。但欧盟与美国对于环境代谢物的评估均只要求由新农药登记再评审的申请人提供,对于原药等同登记或者制剂登记的其他申请人通常仅需要引用相关数据即可(注意:若相关数据仍在保护期内,引用需要支付数据补偿费)。

除此之外,欧盟与美国也建议申请人先采用 (Q)SAR、交叉参照等非测试方法来比较环境代谢物与母体的健康/生态毒性大小,或对它们某些关键的环境行为参数(如DT50, Koc等)进行预测。一般在预测结果不明确的情况下才需要对这些环境代谢物分阶段开展毒性或环境归趋试验。

同时,某个农药的所有代谢物虽然可能数量众多,但考虑到部分代谢物整体结构的差异性较小,在评估过程中也往往将这些代谢物基于结构相似性来分组(如将含有相同毒性/活性结构片段的代谢物分为一组),仅对每组中一个典型代谢物来开展相应的试验,从而能够显著提高了整体代谢物安全性评估的效率。

◆ 未完待续...

下期文章中,我们将以案例的形式介绍某个农药环境代谢物的安全性评估过程,敬请期待哦!

作者介绍

  • 黄超博士毕业于中科院生态环境研究中心,获环境科学博士学位,研究工作主要涉及毒性检测方法的开发、高内涵/高通量筛选、风险评估、工业化学品/农药毒性作用机制研究、内分泌干扰物评价、非测试方法应用和数据分析等,已发表17篇学术论文,1部专著。目前担任瑞欧科技农用化学品事业部技术主管,并任中国毒理学会计算毒理学专委会委员,浙江农药工业协会专委会委员。

  • 郭金平先生毕业于华中农业大学植物保护专业(原华中农学院),拥有20多年的农药登记、技术开发、技术项目管理经验,熟悉中国农药登记法规和登记流程,具有丰富的农药登记应对经验。目前担任瑞欧科技农用化学品事业部中国农药高级技术专家。

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