农药毒理学评估:针对产品特点和评估难点,科学有效完成评估

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2022年12月2日

第14届全球化学品法规年度峰会「线上专场」的第三期

农药毒理学评估趋势与难点的会后学习笔记来啦!

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新农药研发周期长、费用高、风险大,随着中国科技水平的不断提升,以及对于切实保障中国粮食安全的需要,越来越多的中国企业开始布局新农药登记。

而在这其中,农药毒理学评估是新农药登记过程中的重点和难点,这项评估的结果决定着新农药能否成功登记上市,并影响着它上市后的生命周期。

另一方面,对于已上市多年的非专利农药来说,就毒理学而言最为关注的则是潜在的禁限用风险。目前,中国已成为全球最大的农药生产国,因此一个农药品种有无潜在的禁限用风险是农药生产企业决定是否对这一品种进行布局的关键,所以我们同时需要关注非专利农药的毒理学评估进展,从而能够对这些禁限用风险做出提前判断。

在本期线上会议中,杭州瑞欧科技有限公司技术专家 黄超博士为大家梳理了近年全球新农药与非专利农药的毒理学评估趋势,以及在安全性评估过程中所需要应对的关键难点。

农药毒理学评估趋势:动物实验替代方法获得法规政策支持

当前全球范围对于动物福利的重视,越来越多的动物试验替代方法获得了农药监管部门的支持,如住友化学在人源化肝脏小鼠中基于更符合动物福利和更科学的生理药代动力学(physiologically based pharmacokinetic,PBPK) 模型,实现了对其新型除草剂Epyrifenacil及其代谢物的药代动力学检测。在百菌清的美国再评审阶段,先正达提交了基于in silico和in vitro的新途径技术方法(New Approach Methodologies, NAMs)数据,用以替代传统的90天吸入毒性动物试验数据。

在受到高度关注农药新品种精草铵膦的美国农药登记过程中,精草铵膦铵盐的申请人巴斯夫与AgriMetis也采用数据架桥和基于体外试验的新途径技术方法(NAMs)来支持精草铵膦的美国登记,并充分满足了对精草铵膦神经发育毒性的评估要求。而随着这些关键的毒理学资料受到美国EPA认可,可以预见的是 精草铵膦更为广阔的国际市场即将要打开。

就发展趋势而言,动物实验替代方法随着欧美国家对于动物福利的重视,即将成为农药登记过程中主流的数据产生方式,中国的试验机构和农药生产企业也应当引起重视,注重这些技术能力的发展,以面对新的技术性贸易壁垒所带来的挑战。

农药毒理学评估难点:农药代谢物一般毒性的分组(Grouping)评估

由于农药代谢物可能存在众多的代谢物,为了提高整体代谢物的评估效率,欧盟指南中通常建议采用分组(Grouping)评估的方法来对代谢物的一般毒性开展评估,我们以拜耳的螺环菌胺为例,这也是欧盟残留定义指南中的一个案例。

根据螺环菌胺及其代谢物的结构特征和QSAR模型所识别到的结构警报,我们可以把不同的代谢物分为3个组别:

第一组含有同有效成分一致的完整结构特征,即这些代谢物中的螺环结构没有发生裂解。

第二组则是具有4-叔丁基环己醇结构,即螺环结构中如图标注为绿色部分裂解后的代谢产物,这些代谢物也都同时被QSAR软件识别到具有相同的生长发育毒性结构警报。

第三组则是即螺环结构中如图标注为红色部分裂解后的代谢产物,它们都含有相同的胺基丙二醇类结构。

螺环菌胺及其代谢物的结构特征和QSAR模型

根据分组结果,可以进一步对每个组别中的代谢物开展更为具体的毒理学评估:

✔ 对于第一组别中的所有代谢物,可以认为它们与有效成分毒性一致,因此不需要对这些代谢物再开展额外的试验。

 对于第二个组别中的所有代谢物,可以认为它们与这一组中的典型代谢物4-叔丁基环己醇毒性一致。同时,虽然4-叔丁基环己醇无相应的毒理学数据,但是通过数据检索发现了毒理学数据完备的4-叔丁基乙酸环己醇能够在生理条件下水解生成4-叔丁基环己醇,因此可以通过数据架桥的方式将4-叔丁基乙酸环己醇的数据用于4-叔丁基环己醇,最终评估结果可以得出在第二个组别中典型代谢物以及同组其他代谢物的毒性比有效成分低。

 对于第三个组别中的所有代谢物,可以认为它们与这一组中的典型代谢物(一种胺基丙二醇类)毒性一致,且此代谢物无相应的毒理学数据。因此,为了评估这组代谢物的毒性,对这组中的典型代谢物开展了关键所需的毒理学试验,最终评估结果可以得出在第三个组别中典型代谢物以及同组其他代谢物的毒性比有效成分低。

通过这种分组评估的方式,可以高效且科学的对农药代谢物的健康毒理开展充分评估。

螺环菌胺及其代谢物的毒理学评估

农药毒理学评估:瑞欧启示与建议

 毒理学资料是新农药和非专利农药的重要评估内容,决定着它们能否满足上市的条件以及上市后的生命周期。

 应密切关注国外替代方法发展对于农药登记的影响,提前积极布局将来所可能产生的新类型技术性贸易壁垒。

 毒理学评估是一项针对于农药的综和性管理工作,应充分针对产品特点(如生物农药等)和评估难点(如关键毒性作用、杂质/代谢物等)结合实际情况,从科学角度出发完成充分且有效的评估。

相关阅读:

新政下如何做好农药产品的全球登记布局?

欧盟农药最新禁限用情况分析报告(开篇)

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