【专家解读】中欧美农药登记产品化学试验要求对比及重难点分析

产品化学资料是农药产品登记资料中最基础的部分,除身份识别信息外,还包括一般需要开展测试的原药全组分分析(即5批次分析)、原药和制剂的理化特性和理化危害测试、单独针对制剂的技术指标测试等四部分内容。

从中国农药登记按新规要求评审以来,较大一部分产品因为产品化学资料质量良莠不齐而导致登记否。另外,这几年随着国内农药企业综合能力的提升,欧美农药登记的需求也逐渐显现。本文将对中欧美农药登记产品化学试验要求进行对比,希望对企业在各国的农药登记有所帮助。

一、原药全组分分析

原药全组分包括定性分析和定量分析,以此可以确定原药规格,判断原药中是否含有对人类健康或环境有害的相关杂质,或用来评估新原药来源与已登记原药来源是否等同(即原药等同性评估)。中欧美原药全组分分析的要求基本相似但也略有差异,具体见表1。

表1 中欧美原药全组分分析要求对比

 

节点名称

全组分分析

Analytical profile of batches

Preliminary analysis

导则

NY/T 2886-2016

农药登记原药全组分分析试验指南

SANCO/3030/99

OPPTS 830.1700

样品要求

成熟定型

有代表性

5年内生产,有代表性(非连续),大货生产

有代表性

定量分析

活性成分含量、相关杂质含量、含量大于0.1%显著杂质含量

物料平衡98-102%

定性分析

活性成分四大谱(UV/IR/NMR/MS)

杂质一种谱图定性

根据分析方法的特异性而定

可参考欧盟

其他要求

相关杂质

不溶物检测

相关杂质

溶剂/原材料检测

对测试样品,各国都对其代表性有要求,其中欧盟的规定最具体,一般要求样品为5年内生产的非连续批次,且最好跨越不同的季节,充分反应外界环境和原材料变化对生产的影响。早些年有些企业挑选杂质含量低、有效成分含量高的样品开展5批次分析,这最终将导致产品规格过高,实际生产难以达到,需要重做报告的结局。      

对定性分析,中国要求活性成分提供四大谱分析,杂质选择四大谱中至少一种进行分析;欧盟则根据分析方法的特异性而定,如果分析方法不是高特异性方法,一般要求再使用高特异性方法对活性成分和杂质进行身份鉴定。

除此之外,中欧都要求企业根据生产工艺,对可能出现的一些高毒物质进行检测。中国的5批次报告一般还会含有不溶物的检测,而欧盟则格外关注高毒溶剂和原材料的残留情况。

二、理化特性

理化特性数据可以作为物质鉴定的依据,如外观、熔沸点、蒸汽压等。在发生事故或泄露时,有关部门可通过这些数据对物质做身份鉴定。另外,这些数据也可用于生产工艺的监控,观察生产和配方过程是否有重大变化。像pH、稳定性等则可用于储运过程的危害评估。最后,理化特性数据还可协助风险评估,豁免其他登记相关的测试。比如紫外可见光吸收数据可用于推断物质光解的可能性;辛醇水分配系数可以用来评估物质的生物蓄积性,如果log Kow值很小,可认为该物质的生物蓄积性低,不用开展生物蓄积试验。中欧美原药和制剂理化特性节点对比见表2和表3。 

表2 中欧美原药理化特性节点对比

 

外观

熔沸点

蒸气压

解离常数

分配系数

谱图

UV

UV/IR/NMR/MS

UV

溶解度

水、有机溶剂

水、有机溶剂

水解/水中光解

环境部分

环境部分

表面张力

 

 

pH

 

密度

 

稳定性

热、金属和金属离子

 

金属和金属离子、高温稳定性、常温稳定性

腐蚀性

包材

 

包材

粘度

   

 表3 中欧美制剂理化特性节点对比

 

外观

pH及酸碱度

 

pH

密度

表面张力

 

 

粘度

混溶性

 

稳定性

常温稳定性

常温稳定性、高温稳定性

常温稳定性

以上节点中,要求相差比较大的为稳定性,中欧美要求对比见表4。 

表4 中欧美常温稳定性节点要求对比

常温稳定性

 

测试导则

NY/T 1427-2016

OPPTS 830.6317

温度

推荐使用(30±2)℃

室温

推荐20或25℃

时间

2年

2年

1年外推或2年

样品检测间隔

0,3,6,12,24个月

至少5个时间点

0,(3,6,12,)24个月

0,3,6,9,12,(18,24)个月

检测项目

外观、样品重量变化、活性成分含量、相关杂质及其他限制性组分含量、制剂的控制项目

外观、活性成分含量、相关杂质含量、制剂控制项目

外观、活性成分含量、相关杂质含量

另外,其他一些理化特性节点要求对比见表5。

表5 中欧美常见理化特性节点要求对比

 

熔沸点

活性物质纯品和原药都需要检测

仅活性物质纯品且熔沸点在360℃以下需要检测,或提供分解或升华的温度

室温下为固体的物质只需要测熔点,室温下为液体的物质只需要测沸点

蒸气压

-

在20或25℃下检测;

如果在20℃时蒸气压小于10-5Pa,可在更高温度下检测再外推得出20或25℃的数据;

对固体或液体,还需计算亨利常数

盐类不需检测

解离常数

-

20℃下检测,需给出解离后的物质结构;

对盐,需测试活性部分的pKa值

仅有酸碱基团或醇类基团的物质需要测试

分配系数

 

在20或25℃下测试,对pKa在2-12之间的物质,需额外检测pH对分配系数的影响

仅非极性有机物需要检测

溶解度

有机溶剂:极性、非极性、芳香族

水:一般在中性条件下测试,如果物质pKa在2-12之间,则酸性(pH 4 to 5)和碱性(pH 9 to 10) 条件下的水溶解度也需要提供

有机溶剂:15-25℃间溶解度在250g/L以下需要测试,需要测脂肪烃、芳香烃、卤代烃、醇、酮、酯中的溶解度

不需要测有机溶剂

pH及酸碱度

 

液体制剂,直接测直接pH;

非液体制剂,测1%水溶液的pH;

若pH大于10或小于4,还需要测酸碱度

只需测试pH

粘度

 

两个切变速度,在20和40℃下分别测量

 

对理化特性来说,除开展测试外,也可以尝试申请豁免。常见的豁免理由有三条:

  1. 根据物质特性进行豁免,如粘度,仅液体样品需要开展;
  2. 根据产品剂型、使用方式、储存条件等进行豁免,如产品在储存和使用过程中不会接触金属和金属离子,则不需要开展此部分稳定性测试;
  3. 根据测试可行性进行豁免,如熔沸点超过1000℃,没有检测方法,可申请豁免测试。

除此之外,很多理化特性数据还可以通过文献查询得到,比如CRC handbook、官方评审报告、Pubchem和ePesticide Manual等数据库。引用文献数据时需要注意,一般跟生产无关的或纯物质的数据才可以引用,另外欧美还会要求提供原始数据来源并获得数据授权。

三、理化危害

理化危害主要包括氧化性、可燃性、爆炸性等节点,用以预测和预防储运和使用过程中可能发生的燃烧爆炸等危害。原药和制剂都需要提供,中欧美要求对比见表6。 

表6 中欧美理化危害节点要求对比

 

氧化性

 

可按照CLP要求通过结构进行理论推理得出结论

有氧化或还原性基团存在才需要开展测试

可燃性

 

有可燃性液体存在才需要测试

爆炸性

 

有爆炸可能性才需要测试

根据欧盟CLP法规,物质的爆炸性与分子内某些会起反应使温度或压力非常迅速升高的基团有关,一般认为C-C不饱和、C-金属、N-金属、相邻氮原子、相邻氧原子、N-O、N-卤原子、O-卤原子等基团为爆炸性基团,如果分子内不含有这些基团,则会被认为无爆炸潜力,不需要开展测试。另外,有机化合物若不含氧、氟或氯,或含有这些元素但这些元素仅与碳或氢键结合在一起,无机化合物不含氧或卤素原子,会被认为非氧化性物质,也不需要开展测试。 

四、技术指标

技术指标一般仅针对制剂,美国无技术指标测试要求,中国、欧盟和FAO要求基本一致。中国农药下,技术指标跟产品剂型和产品标准互相关联,制剂按照相应剂型对应的质量规格要求进行测试即可。欧盟没有特定的产品标准,需根据制剂特性和数据要求开展数据缺口分析,保证有充分的数据证明产品可以安全使用,不过也可参考FAO产品标准。


参考文献:

  1. 农业部公告第2569号《农药登记资料要求》附件1农药原药(母药)登记资料要求释义与明细表
  2. 农业部公告第2569号《农药登记资料要求》附件2农药制剂登记资料要求释义与明细表
  3. 农业部公告第2569号《农药登记资料要求》附件13农药制剂不同剂型产品质量规格及其理化性质项目
  4. NY/T 1427-2016 农药常温储存稳定性试验通则
  5. NY/T 2886-2016 农药登记原药全组分分析试验指南
  6. REGULATION (EU) No 283/2013
  7. REGULATION (EU) No 284/2013
  8. Recommendations on the Transport of Dangerous Goods
  9. 40 CFR Part 158 Data Requirements for Pesticides
  10. EPA Product Properties Test Guidelines OPPTS 830 系列

 

 

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