中国新化学物质环境管理登记经验分享(三):难溶物质

中国新化学物质
2023年12月22日

在之前的两期分享中,我们跟大家详细解析了不稳定物质UVCB物质在新化学物质登记过程中的申报策略。

本周,我们将继续推出新化学物质注册过程中疑难物质的经验分享系列(三),聚焦难溶物质如何顺利完成12号令的申报,一起来看看吧!

什么是难溶物质

难溶物质是指在某特定温度和压力下,在水或其他溶剂中难以溶解的物质。

那么,溶解度低于多少才算是难溶呢?对此,12号令并未对难溶物质给出具体定义。根据OECD No.23对难溶于水物质的释义,是指水溶解度<100 mg/L的物质。 

随着科技的不断进步,检测仪器的不断精进,测试方法的不断更新,对于水/溶剂溶解度<100 mg/L但高于仪器检测限的物质,基本都可以对其进行定性和定量检测。因此,本文主要针对可能低于仪器检测限的难溶物质进行详细阐述。

需要特别注意的是,当物质属于难溶物质的时候,首先需考虑物质溶解度有多低,如有可能低于分析方法的最低检测限,在选择实验室的时候尤其要考虑实验室分析仪器的精密度。

申报难点有哪些

申报所需提交的理化、生态毒理和健康毒理数据,在其测试过程中常常需要将物质溶于水或者有机溶剂中才能开展。因此,难溶物质的申报难点主要在于测试难度高。

接下来,我们根据难溶的类型,将难溶物质分为三个类别:(1)第一类:不溶于水,仅溶于有机溶剂;(2)第二类:仅溶解于水,不溶于有机溶剂;(3)第三类:在水中和有机溶剂中均难以溶解。

不溶于水,仅溶于有机溶剂

理化测试难点:水溶解度和解离常数。

水溶解度:如物质在水中显出“不溶性”,应进行限度试验,至分析方法的最低检测限为止。最终结果可能无法得到一个准确的数值,只能得到该物质的水溶度<LOD(最低检测限)的结果。

解离常数:当物质水溶解度极低,紫外响应低,电导率极差的时候可能导致解离常数测试无法进行。

毒理测试难点:当物质在水中不溶,则无法制备成水溶液,溶媒应更换为其他溶剂,溶剂本身要求无毒且不与受试物发生化学反应,不影响受试物的吸收。对于其他溶剂的寻找可能需要花费较长时间,且可能需要设置溶剂对照组,这样一来测试的周期和成本都会有所提高。

生态测试难点:水中难溶的物质,测试最大的难度在于水生生物试验,配制溶液和保持溶液的浓度稳定是最大的困难。水生生物的试验中如物质水溶解度极低,则需要使用助溶剂、乳化剂或分散剂类物质,所选的溶剂应对试验生物无毒,并对受试物的毒性无协同或拮抗作用。

生物蓄积性试验:水溶解性过低时,无法采用水生暴露的形式进行测定,则需要安排摄食法进行测试,那么测试的周期和费用都会大大增加,需要提前做好相应的预算。

仅溶解于水,不溶于有机溶剂

谱图难点:核磁最不常用的NMR溶剂是水(H₂O)。因为水分子本身就会出现在NMR谱图中,且其信号强度非常强,会掩盖掉样品信号,导致谱图难以解释和分析。如果,物质完全不溶于有机溶剂,只溶于水的时候,也可使用水作为NMR溶剂进行相关的实验,但需要采取特殊的细节注意事项,例如加入D₂O来在线消除水本身的谱峰等。

毒理测试难点:当物质在水中可溶,在有机溶剂中不溶时,在进行健康毒理测试时则应将物质制备成水溶液进行测试。

在水中和有机溶剂中均难以溶解

谱图难点:核磁检测需将样品溶于氘代溶剂中,如物质在氘代溶剂中的溶解度均不佳,氢谱、碳谱信号微弱,核磁的分析有可能无法进行。

理化测试难点:与第一类的物质相似。同时对于正辛醇/水分配系数来说,由于申请物质不溶于水也不溶于有机溶剂,定性定量限低于仪器检测限的话,那么正辛醇/水分配系数测试可能无法进行。

毒理测试难点:当物质在水中不溶,则无法制备成水溶液,溶媒应更换为其他溶剂,但如果物质也无法溶解于其他溶剂时,则需要将物质混悬于适当的溶剂中制备成混悬液。如物质无法以混悬的形式存在于溶剂中时,则经口类的测试无法采用灌胃法,需要采用混饲法,但混饲法,动物对于物质的吸收程度不定,准确性不及灌胃法。

生态测试难点:在水生生物的试验中如物质水溶解度极低,则需要使用助溶剂、乳化剂或分散剂类物质。但如果连助溶剂也没办法增加物质的水溶解度时,可能无法对其进行定性定量,对于部分水生试验只能采用总有机碳分析仪测定暴露溶液中的浓度。

生物蓄积性试验:与第一类物质相似,无法采用水生暴露的形式进行测试,需要安排摄食法,但如果物质的定性定量限低于仪器的检测限时,则无法得出生物蓄积因子的数值。

从以上内容我们可知,难溶物质在新化学物质申报过程中的难点在于测试。因此对于难溶物质,测试过程中可能不适用一些常规操作和方法,更重要的是关注测试过程中的细节处理。

瑞欧科技将结合自身的注册经验持续为大家分享新化学物质注册过程中疑难物质的申报策略,敬请期待!

相关阅读:

中国新化学物质环境管理登记经验分享(一):不稳定物质

中国新化学物质环境管理登记经验分享(二):UVCB物质

生态环境部:中国化学品环境管理政策和执行现状(CRAC2023 学习笔记)

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