瑞欧佰药受邀参加2023 CPHI,共探计算毒理在制药行业中的应用及杂质研究新思路

公司动态 会议动态
2023年6月27日

6月19日,瑞欧佰药(杭州)医药科技有限公司于上海成功举办以「 计算毒理在制药行业的应用 」为题的线下研讨会。

计算毒理在制药行业的应用

70余名企业代表、行业专家齐聚现场,携手讨论制药企业应如何面对共线生产评估中的杂质研究与控制、如何采用HBEL进行相关限度计算等相关议题。

满足ICH M7指导原则的(Q)SAR方法在基因毒性评价应用

近年来,因基毒杂质具有潜在的致突变风险,各国监管机构对其研究要求日益提高。

以细菌突变为主要预测节点(Endpoint)的 (Q)SAR预测,对于识别高风险杂质的潜在致癌性风险具有重要帮助。

化学药物开发中使用 (Q)SAR评估的方式可以对潜在基毒杂质的研究提供清晰的控制思路、简化的控制方案、可靠的控制策略。

高级应用工程师盛亚运先生

上海康昱盛科技有限公司高级应用工程师盛亚运先生提到,在之前的工作中接触到多个企业客户,均因基毒杂质控制不完整而被审评机构提出补充研究的要求,对企业客户的产品申报获批造成了较大延误和困扰。

因此,盛亚运先生建议制药企业在后续的产品开发中,应重视并充分使用 (Q)SAR 评估这一有利工具,提高新产品注册申报的开发效率及技术审评的通过率。

基因毒性杂质毒性评价方法及关注问题

遗传毒性杂质,又称基因毒性杂质,指引起 DNA 突变(缺失、插入、碱基替换)、DNA 重组、染色体畸变的杂质。

关于遗传毒性研究,可以通过Ames试验、染色体畸变试验、微核试验和其他研究(小鼠淋巴瘤基因突变试验、彗星试验、Pig-a检测等)。

ICH M7主要关注致突变杂质,采用Ames试验进行鉴定。针对Ames试验推荐的组合方式是体外哺乳动物细胞试验+体内微核试验。

重复给药毒性试验是药物非临床安全性评价的核心内容,通过重复给药的动物试验表征受试物的毒性作用,预测其可能对人体产生的不良反应。

浙江大学药物安全评价研究中心副主任杨晓春先生

浙江大学药物安全评价研究中心副主任杨晓春先生提醒制药企业,在重复给药试验中需重点关注以下5点:

1. 预测受试物可能引起的临床不良反应,包括不良反应的性质、程度、剂量-反应关系和时间-反应关系、可逆性等;

2. 判断受试物反复给药的毒性靶器官或靶组织;

3. 推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围;

4. 提示临床试验中需重点监测指标;

5. 为临床试验中的解毒或解救措施提供参考。

亚硝胺类杂质控制策略&案例分享

自2018年缬沙坦中发现亚硝胺杂质以来,多个沙坦类、雷尼替丁和二甲双胍等更多药物中,均被发现含有高致癌风险的亚硝胺杂质。

国内外监管机构在亚硝胺杂质的识别和控制方面投入了越来越多的关注和重视。

据当前研究结果显示,亚硝胺类化合物具有很高的致癌性风险,其研究和控制与致突变杂质具有较大不同。

例如,不能凭借Ames试验阴性结果,而将亚硝胺杂质按照一般杂质进行控制。

化学药物中总的亚硝胺杂质可以按照特定的总暴露量控制,也可以按照总的额外致癌风险(十万分之一)进行控制。其中,按照总的额外致癌风险控制还可以分为固定法和灵活法。

药品研究技术专家郭家强先生

瑞欧佰药(杭州)医药科技有限公司药品研究技术专家郭家强先生指出,亚硝胺杂质的产生来源多种多样,主要可以在原料药工艺过程、制剂的贮存过程或生产过程中的非预期污染产生,对工艺过程的深入理解和充分的杂质识别是亚硝胺杂质研究和控制的重要前提。

亚硝胺杂质研究和控制的导则和法规也在不断地更新和完善中,建议客户在后续的药品研发中及时关注监管机构的最新要求,加强对亚硝胺杂质的识别和控制。

拓展阅读:

亚硝胺杂质致癌风险引关注,多款药品被召回,制药企业该如何应对?

共线生产评估中HBEL制定策略和PDE计算难点

为指导和规范药品共线生产管理,最大程度降低共线生产产品间的污染、交叉污染,保证药品安全、有效和质量可控,确保患者用药安全,国家药监局核查中心组织制定了《药品共线生产质量风险管理指南》。

《指南》中有关活性物质残留限度标准,应当基于产品毒理试验数据或毒理学文献资料结合实际生产情况建立,并在产品生命周期内进行定期评估。

不过,当前对于药品共线生产评估过程中,单纯基于传统的千分之一最低日剂量和10 ppm的限度已不够科学,更具有科学和优势的方法是推荐用 HBEL(PDE/ADE)法计算相应限度。

对于可获得有效且可靠的充足药理/毒理数据的情况,可以直接进行PDE/ADE计算;对于无法获得充分数据的情况,可通过交叉参照(Read-Across)、(Q)SAR 和 TTC 的方法进行PDE/ADE设定。

药品注册工程师李文娟女士

瑞欧佰药(杭州)医药科技有限公司药品注册工程师李文娟女士,提醒企业注意评估 HBEL 的过程需要有完整的记录,也就是企业需要提供完整的 HBEL(PDE/ADE)报告,而不仅仅是一个数值。

会上,针对现场来宾热切提问,李文娟女士也做出了针对性解答——

Q1. 是否所有药品都需要进行 HBEL 评估?

A1:是的,所有的药品进行评估确定HBEL。另需指出,在产品的生命周期中,需要基于毒理学和/或药理学数据,对HBEL进行周期性地再评估。

Q2. 起草HBEL报告的人员需要具备哪些要求?

A2:起草HBEL报告的人应在毒理学/药理学方面具备足够的专业知识和经验,在药品相关领域及PDE评估方面具有丰富的经验。

生产企业在没有进行适用性评估的情况下简单地购买评估报告是不可接受的。

Q3. 在支持 HBEL 评估的数据方面,服务方对需求方如何提供服务?

A3:服务方应向需求方提供完整的HBEL评估,或提供数据供需求方进行HBEL评估。

另需指出,在制造商接受检查期间,进行HBEL评估的专家需要现场参加或者可以及时联系到。

Q4. 对于高风险品种,是否不能进行共线生产?

A4:多品种共线生产时,如能获取药理、毒理数据,应当确保基于药理、毒理数据计算的活性成分残留能够检出、开发出足够灵敏的检测方法是非常重要的。

如果残留物的危害等级很高,但清洁工艺能将残留物清洁到可接受的残留限度之下,并且检测方法有效,结合必要的控制措施,在这种情况下多产品共线生产,产生的污染和交叉污染风险也可认为得到了有效控制。

拓展阅读:

基于健康的暴露限度(HBEL)评价及计算方法详解,全面掌握HBEL评价流程及应用


瑞欧佰药非常荣幸受邀参与本次CPHI高端会议活动周,并成功举办「 计算毒理在制药行业的应用 」线下研讨会。

在时长3个多小时的会议中,专家讲师们从计算毒理学和试验毒理学的专业视角切入,系统地为现场来宾讲解:国内外药品杂质控制过程中的法规要求、控制策略、解决方法,希望能够为制药企业带来杂质研究方面的新思路。

相关阅读:

基于健康的暴露限度HBEL计算服务(ADE/PDE/OEL)

《药品共线生产质量风险管理指南》正式发布,残留限度制定将需参考PDE数值!

化学药物遗传毒性杂质的危害评估方法、可接受摄入量计算及其控制策略研究

▼▼

关注“瑞欧科技”

获取更多药品合规新资讯

杭州瑞欧科技

关注 “瑞欧科技”
为您提供行业最新动态,解析市场发展趋势,共享优质免费资源,助力企业合规发展!
相关新闻
瑞欧科技“绿色合规公益行”在广州、烟台圆满落幕,行业专家共探化学品合规趋势与策略
瑞欧科技2023年度报告|逐光前行,共探2024年各行业关键机遇与合规策略
瑞欧科技受邀参加中国发展研究基金会关于食品接触用塑料政策研究研讨会
瑞欧科技受邀参加FMC 2023氟材料研讨会,分享化工企业“双碳”应对策略
瑞欧科技将受邀出席在美“2023全球农业贸易峰会”主题演讲交流
瑞欧日本公司首次亮相东京国际化妆品展,与全球化妆品企业共探合规新趋势
瑞欧科技亮相第二十九届中国塑料回收和再生大会,共探再生塑料合规发展
瑞欧科技助力2023中国香料香精化妆品行业年会,共创化妆品行业美丽未来
瑞欧科技受邀出席美国PSX 2023大会,助力化工行业合规发展!
瑞欧科技受邀出席韩国官方研讨会,助力化妆品行业转型升级