美国DMF备案实操指南：外泌体 “出海” 的关键一步！含注意事项

外泌体（Exosome）是一种由细胞分泌的纳米级（30-150 nm）细胞外囊泡，携带蛋白质、核酸（如 mRNA、miRNA）、脂质等生物活性分子，在细胞间通讯中发挥重要作用。

近年来，外泌体因其天然递送能力、生物相容性和低免疫原性，成为药物递送和疾病治疗的研究热点。随着外泌体药物在肿瘤、神经疾病等领域的突破性进展，全球监管合规成为药企“出海”的关键门槛。

为何外泌体需要美国DMF备案？

美国DMF备案，是向FDA提交的保密技术文件，涵盖原料药、辅料或包装材料的生产、工艺和质量数据。对于外泌体产品，DMF主要包括产品信息、生产信息、特性鉴定、质量控制、对照品、包装材料和容器及稳定性等内容。

◆ DMF备案可为外泌体企业带来三大核心价值：

合规必需——若外泌体作为药物载体或活性成分（如负载 siRNA），需通过DMF证明其CMC体系符合FDA标准，确保合规进入国际市场；

合作优势——备案号可授权下游制剂厂商（如生物药企），提升供应链可靠性；

审批提速——引用DMF可减少FDA对IND/NDA/BLA材料的重复审查，显著缩短产品上市周期，加速全球布局。

对于非美国境内企业，FDA建议指定美国当地代理（US agent）负责DMF备案相关工作，具体包括：

◆ 备案流程如下：

美国DMF登记流程

外泌体产品备案属于FDA Type II DMF备案，递交的文件结构如下：

作为新兴生物制品，外泌体在进行FDA Type II DMF备案时具有一定的特殊性。以下是备案过程中需重点关注的几个方面：

◆ 外泌体的表征相关

蛋白与脂质成分分析：外泌体含有复杂且丰度较低的蛋白和脂质成分。需借助高灵敏度仪器，准确识别外泌体特异性蛋白并区分潜在污染物蛋白，同时明确外泌体脂质双分子层的组成与比例。

遗传物质分析：外泌体可能携带多种遗传物质，如miRNA、mRNA和其他非编码RNA，需对其遗传物质种类和含量进行全面分析，确保产品功能一致性和安全性。

◆ 生产工艺描述

应准确阐述外泌体的来源和生产方法。若来源于细胞培养，需详细说明细胞系的选择依据，包括细胞的来源、特性以及如何确保细胞的稳定性和质量。

由于部分外泌体生产技术尚无行业通用标准，企业需自建完善的工艺验证体系，确保生产过程稳定、可控。

◆ 质量控制策略

外泌体质量属性的复杂性使得质量控制具有较高难度。不同来源和生产工艺的外泌体在质量上可能存在差异，很难用统一标准完全涵盖。

企业需基于自身产品的生产工艺和产品特性，制定有针对性的质量标准和监测方法，确保产品稳定性和批次一致性。

◆ 包材选择与稳定性研究

需评估外泌体在不同存储条件下的稳定性，包括温度（如 -80℃、-20℃、4℃、室温等）、不同缓冲液体系（如PBS、生理盐水、特定的保存液等）和不同储存容器（如冻存管类型、材质等）。

通过定期检测关键质量指标, 确定最佳的存储条件及有效期。

对于拟定注射途径使用的外泌体，还需关注直接接触包材的安全性研究。

截至目前，瑞欧佰药已成功完成近百项DMF II 型备案。其中，已协助3家客户顺利完成细胞外泌体的DMF II型备案，此外，还有2个外泌体备案项目正在推进中。

凭借丰富的外泌体备案实战经验与对FDA审评重点的深入了解，瑞欧佰药不仅能够为外泌体企业提供高效、专业的美国DMF备案服务，还可作为美国当地代理，帮助企业顺利完成递交及后续维护工作。