GRAS（Generally Recognized As Safe），即“公认安全”，是美国食品药品监督管理局（FDA）针对由专家普遍认为在预期使用条件下是安全的食品物质的一种分类。
对于布局母乳低聚糖（Human milk oligosaccharides，HMOs）赛道的企业而言，其生产工艺的合规性与技术成熟度直接决定产品能否顺利进入国际市场，而美国FDA的GRAS无异议函，正是验证工艺安全性、打通欧美市场的核心凭证。
截至目前，FDA官网共公示了55份HMOs的GRAS认证申请，其中45份都收到了FDA的无异议函。瑞欧科技对这45份已经获得FDA无异议函的HMOs的生产工艺进行了全面的梳理，为企业研发布局、合规申报提供参考。
遗传修饰微生物发酵法：绝对主流
遗传修饰微生物发酵法是HMOs的核心生产工艺，指以特定微生物菌株为“亲本”，通过基因改造菌株（生产菌株）的代谢活动合成目标 HMOs。
共41份HMOs物质的申请涉及该工艺，占总数的 91.1%，所用微生物主要包括大肠杆菌（Escherichia coli）、谷氨酸棒状杆菌（Corynebacterium glutamicum）、乳酸克鲁维酵母（Kluyveromyces lactis）三类，具体细分如下：
瑞欧科技进一步按HMOs物质类型，对其对应的遗传修饰微生物及菌株信息进行分类梳理，核心数据如下：
以上结果反映出目前遗传修饰微生物发酵生产HMOs的两大特点：
其一，菌株体系呈单一化聚焦：发酵工艺对菌株的选择高度集中于大肠杆菌，且在38个大肠杆菌应用案例中，K-12系列亚种（DH1、MG1655等）占比超70%，这类菌株的基因背景清晰，便于通过基因工程改造适配不同HMOs的合成路径，同时无致病性的特性可简化工艺中的安全控制环节，降低GRAS申报中工艺安全性审查的复杂度，成为支撑发酵工艺规模化应用的核心基础。
其二，工艺适用性广：目前所有申报的HMOs均可通过针对性改造菌株实现 “一步合成”，充分彰显了该工艺的技术灵活性和适用性。
酶催化/化学合成法：传统小众
酶催化/化学合成法是HMOs生产的传统技术路径，原理是不依赖微生物，通过酶催化反应或纯化学试剂反应将原料（如乳糖、岩藻糖）转化为目标HMOs。
该工艺仅涉及4个HMOs物质，这4个HMOs物质的具体信息如下：
酶催化/化学合成工艺应用的物质均为结构相对简单的HMOs或前体（如Neu5Ac是唾液酸乳糖的前体），且复杂的HMOs难以通过单一或少数酶实现合成，因此仅仅是HMOs传统小众的生产工艺，目前已逐步被微生物发酵法替代。
HMOs生产工艺趋势与企业布局建议
从这45份获得FDA GRAS无异议函的HMOs生产工艺来看，HMOs生产行业已形成“合成生物学主导”的技术格局，且未来趋势明确。
对于布局HMOs赛道的企业，瑞欧科技建议在生产路径上优先考虑遗传修饰微生物发酵技术，聚焦成熟的生产菌株并提前布局GRAS申请，以同时抢占技术和市场先机。
如何进行HMOs GRAS认证申请
理论上，任何机构或个人均可以通过以下任一途径申请GRAS认证。
即Self-affirmed GRAS，通过找有资质的专家组评审签字，形成不通报FDA的GRAS评估材料，不对外公开信息。
即FDA notified GRAS，需要形成GRAS评估材料后通报FDA，由FDA专家进行评估，并需要获得FDA的正面批复。
需注意的是，FDA notified GRAS通常也需要在评估材料中包含自我声明GRAS专家组的意见结论。
简言之，通过自我声明GRAS即可在美国销售HMOs，通过FDA GRAS在市场宣传方面更有利，但需要的周期更长，企业可以根据自身市场计划进行选择。
新食品原料的开发和应用日益成为食品行业的焦点。为帮助企业精准把握不同市场的法规要求, 高效实现全球市场布局。
瑞欧科技编写了《新食品原料全球市场准入白皮书》，内容涵盖各国法规框架、监管机构、审批流程、申请材料、注意事项等。
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