美国GRAS毒理学测试如何开展？常见的研究类型与试验原则分析

评估物质引起基因突变、染色体畸变或DNA损伤的潜力，是评估物质潜在致癌风险的重要标志。通常包括体外试验（如细菌回复突变试验、哺乳动物细胞染色体畸变试验等）和体内试验（如哺乳动物骨髓细胞微核试验、彗星试验等）。

评估物质对生殖功能、胚胎发育、胎儿生长和后代发育的影响。通常包括生殖力与早期胚胎发育毒性、胚胎-胎仔发育毒性、围产期发育毒性等。

评估物质在长期暴露下诱发肿瘤的潜力，通常持续2年。对于结构提示有致癌风险、遗传毒性阳性或在长期毒性研究中出现增殖性病变、或预计暴露量较高的物质，可能需要进行致癌性研究。

根据物质的特性和预期功能，可能需要进行其他特殊研究，例如免疫毒性研究、神经毒性研究、致敏性研究、ADME研究。尤其对于蛋白质或微生物来源的物质，需要评估其潜在的致敏风险。ADME研究主要了解物质在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，属于毒理机制研究，为各类毒理学研究更准确地设计实验、解释结果提供基础。

FDA的指导原则主要基于以下因素来决定需要哪些毒理学试验：

包括该物质化学结构是否与其他已知的有毒物质结构相似；若其来源是天然提取物（如植物或微生物），应考虑其来源的安全性，以及提取过程中可能产生的污染物或杂质；以及物质是否存在潜在的有害杂质，如重金属、溶剂残留物或微生物毒素等。

所有公开、同行评审的科学文献，包括已有的毒理学研究、ADME数据、人体临床研究等。若现有的文献数据已足够充分，能让专家得出该物质在预期使用条件下是安全的结论，无需进行新的毒理学试验。反之，若现有数据存在空白或不足，则需通过新的试验来补充缺失。

若暴露水平很低，可能只需要有限的毒理学数据（例如遗传毒性、亚慢性毒性）就能证明其安全性。若暴露水平较高，或者物质被广泛添加到各种日常食品中，导致人们的总暴露量很高，就需要更严格、更长期的试验来排除潜在的毒性作用，比如慢性毒性或致癌性研究。

总而言之，美国GRAS评估的毒理学试验没有固定的标准，其核心是基于风险评估的科学判断。FDA的指导原则是，应提供足够且高质量的科学证据，以公认的方式证明该物质在预期使用条件下的安全性。这需要一个全面的、系统性的评估过程，而不仅仅是进行简单的毒理学试验项目组合。

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如何申请美国GRAS认证？

理论上，任何机构或个人均可以通过以下任一途径申请美国GRAS认证。

即Self-affirmed GRAS，通过找有资质的专家组评审签字，形成不通报FDA的GRAS评估材料，不对外公开信息。

即FDA notified GRAS，需要形成GRAS评估材料后通报FDA，由FDA专家进行评估，并需要获得FDA的正面批复。

需注意的是，FDA notified GRAS通常也需要在评估材料中包含自我声明GRAS专家组的意见结论。

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