美国GRAS认证卷宗毒理学报告撰写指南：数据要求与试验标准选择

在美国GRAS认证卷宗的撰写中，毒理学部分是核心中的核心，它直接决定了申报物质在预期用途下的安全性结论。

撰写毒理学报告不仅需要扎实的科学基础，还需要对法规要求和评估原则有深刻理解。瑞欧科技总结了关键注意事项，供企业参考：

毒理学报告的总体原则

1.全面性与相关性

报告应全面涵盖与申报物质相关的毒理学数据，包括其自身、结构类似物或代谢产物的毒性信息。数据必须与物质的预期用途、暴露途径和人群相关。

2.科学严谨性与清晰论证

所有引用的研究数据必须来源于可靠的、经过同行评审的科学文献，或符合良好实验室规范（GLP）的实验报告。数据应具有可重复性、可解释性。毒理学数据并非简单罗列，而是需要进行系统性的分析和论证，最终得出明确的安全性结论。

3.透明性与可追溯性

详细列出所有数据来源，包括文献引用、实验报告编号等，确保信息的透明和可追溯。

毒理学数据的解释与应用

1.NOAEL/LOAEL的确定

基于毒理学研究结果，确定在该剂量下未观察到有害作用的剂量（NOAEL）或观察到有害作用的最低剂量（LOAEL）。选择毒性效应最敏感的物种和最敏感的终点指标NOAEL作为安全性评估的起点。

2.安全系数的应用

安全系数是一个无量纲的比值，在NOAEL的基础上，应用适当的安全系数来推导可接受的每日摄入量（ADI）或安全摄入量。安全系数>100通常被认为是可接受的。这个100倍的安全系数，是毒理学界长期以来形成的经验法则，也称为“不确定系数”。它通常由两个10倍的系数相乘而来：

10倍：用于弥补物种间差异（动物与人类之间的生理差异）。
10倍：用于弥补个体间差异（人群中不同个体的敏感度差异）。

此外，常用的安全系数还包括：亚慢性研究外推到慢性暴露（如果缺乏慢性研究）、使用LOAEL而非NOAEL时（通常为10倍）。安全系数的选择应有充分的科学依据和解释。

3.与膳食暴露量的比较

将推导出的安全摄入量与膳食暴露评估中估算的摄入量（EDI）进行比较。如果EDI远低于安全摄入量，则可以得出该物质在预期用途下是安全的结论。

4.综合安全性结论

在综合所有毒理学数据、代谢信息、暴露评估结果后，得出明确的安全性结论。结论应简洁明了，并指出任何潜在的风险或需要进一步关注的领域。

企业自行开展的关键毒理学试验应否符合GLP及OECD标准？

美国GRAS的核心在于“公认”，而非强制性的法规要求。因此，虽然美国FDA并没有硬性规定GRAS毒理学试验必须遵循GLP或OECD标准，但在实践中它们是高度推荐且几乎是必不可少的。

GLP是一套严格的质量管理体系，旨在确保非临床安全性研究（如毒理学试验）的规划、执行、监测、记录、报告和归档都具有高度的可靠性、完整性和可信度。一个未遵循GLP标准的研究，其数据可能会因没有详细的实验方案导致方法不严谨、没有对原始数据进行妥善记录和保存导致数据不完整、没有独立的质量保证部门进行监督导致结论不可信等原因而受质疑。

OECD《化学品测试指南》是一套国际公认的、用于评估化学品对人类健康和环境影响的标准化试验方法。OECD指南代表了毒理学研究的国际最高标准，其试验设计、动物数量、观察指标、数据分析方法等都经过了严格的科学验证。遵循OECD指南进行的研究，能确保试验结果的科学严谨性和可比性，其数据在所有OECD成员国之间可以相互接受，大幅减少重复试验的成本和时间。

因此，为了让毒理学数据能够经得起独立专家和美国FDA的审查，证明物质的安全性的研究报告通常需要包含GLP符合性声明。美国FDA在其官方指导原则Redbook中也明确指出，食品添加剂和GRAS申请的毒理学报告应包含GLP符合性声明。此外，为了确保研究数据的质量、可信度和全球适用性，大多数企业在进行毒理学研究时都会选择遵循OECD指南。

毒理学内容撰写中的常见注意事项

1.清晰的语言，避免数据堆砌

使用准确、专业的毒理学术语，避免模糊或误导性表述。报告不应仅仅是毒理学研究的罗列，而应有逻辑地组织数据，并进行深入的分析和讨论。

2.数据质量，考虑数据更新

优先选择高质量、高可靠性的研究。对于存在缺陷或不一致的数据，应进行解释和讨论。在美国GRAS卷宗提交前，应确保所有引用的数据都是最新且最相关的。

3.考虑特殊人群

如果物质可能被婴幼儿、孕妇、老年人或患有特定疾病的人群食用，应特别关注这些人群的安全性。

通过遵循上述注意事项，可以大大提高GRAS卷宗中毒理学部分的质量和说服力，从而为申报物质的“公认安全”地位提供坚实的科学支持。

如何申请美国GRAS认证？

理论上，任何机构或个人均可以通过以下任一途径申请美国GRAS认证。

1.自我声明GRAS

即Self-affirmed GRAS，通过找有资质的专家组评审签字，形成不通报FDA的GRAS评估材料，不对外公开信息。

2.FDA GRAS

即FDA notified GRAS，需要形成GRAS评估材料后通报FDA，由FDA专家进行评估，并需要获得FDA的正面批复。

需注意的是，FDA notified GRAS通常也需要在评估材料中包含自我声明GRAS专家组的意见结论。