专家解读|以丙硫菌唑为例的欧盟农药原药再评审制度解析药原药再评审制度解析

欧盟是一个对农药有着稳定需求量的地区,据欧盟统计局统计,2011年到2018年,欧盟的农药销量一致保持在每年大约3.6亿公斤的水平。此外,欧盟的成员国中,像法国、西班牙、意大利和德国,不管是从农业发达水平还是农业规模上讲都是处于世界领先地位的。可以说,欧盟的农药领域还是十分具有市场发展潜力的,非常适合进行战略布局和发展。

来源:欧盟统计局 

农药企业可以怎么进入欧盟市场呢性价比最高的方式就是做原药的等同性评估,即TE评估(Technical equivalence assessment)。TE评估周期短,费用低,一般企业只需花费数万元人民币,几个月到一年就可以拿到批准信,产品便可以进入欧盟市场。

TE评估可谓是企业进军欧盟市场的敲门砖,但门打开了,企业想要更好的进行市场布局,仅仅靠敲门砖就有点不够了。根据欧盟农药法规,终端制剂产品的登记需要同时提供原药和制剂两套数据,制剂厂商一般通过购买有数据的原药来源,同时获得全套的原药数据来支持制剂登记。而通过TE评估进入欧盟市场的原药来源是没有全套原药数据的,无法支持制剂客户进行制剂登记,由此,在销售上会有一定的限制。一般只能销售给本身有能力完成登记的制剂客户作为新增原药来源,销售利润也会有所受限。如果想要在欧盟市场占据更大的主动权,则需要参与原药再评审。

参与原药再评审后,再评审通过的原药来源会成为参考来源,不仅能在欧盟合法销售,还因为拥有全套原药数据,销售上会有更大的自主权。在后续的贸易中,可以自由挑选客户,在获取客户的时候会比作为TE来源时相对容易,在销售中也能获得更高的利润。

此外,参与再评审,可以随时详细了解再评审的情况,避免首家通过再评审修改物质规格,人为的设置贸易技术壁垒,成为规则的制定者而非仅仅是游戏参与者。

我们都知道欧盟农药的管理体系是十分严苛的,对产品和生产商的要求都非常高。因此,如果企业的原药能通过欧盟再评审获得官方的认可,成为欧盟市场上的参考来源,这也是对产品质量的高度认可,是企业进行品牌宣传一个优质加分项。

基于以上原因,虽然原药再评审相对来说,费用比较高,周期也比较长,但对于国内农药龙头生产企业来说,这个投入是必要的。

一、欧盟原药再评审

1. 再评审简介

按照Regulation (EU) 1107/2009,欧盟农药实行周期性再评审制度。近几年再评审法规变更频繁,从最初的Regulation (EU) No 844/2012,至今经过3次重大更新,于2020年11月被Regulation (EU) 2020/1740代替。新法规主要针对活性物质批准有效期截止期在2024年3月27日以后的活性物质(不包括因截止期延期而在2024年3月27日以后过期的物质)。2024年3月27前到期的物质仍旧适用于Regulation (EU) No 844/2012。

 

来源:EC网站

根据再评审法规,欧盟农药活性物质的批准有效期一般为10年(不包括低风险农药和候选替代物质),在有效期截止之前便要进入活性物质再评审流程,以期在有效期到期前完成评审,实现有效期顺利更新。目前,农药企业如果计划支持再评审申请,需提交能满足Regulation (EU) 283/2013和Regulation (EU) 284/2013数据要求的全套数据,在活性物质有效期满至少3年前向欧盟提出申请,此数据要求和目前新物质批准的数据要求是一样的。

既然再评审和首次批准的数据要求是一样的,为什么申请人会需要提交新的数据呢?以下将以丙硫菌唑为例来详细说明。

根据拜耳2015年递交的再评审申请资料,丙硫菌唑的再评审卷宗在理化、分析方法、毒理、生态毒理、环境归趋、残留等方面都递交了新的资料,提交新数据的原因主要如下:

1)法规变更。丙硫菌唑在2008年按照现欧盟农药法规的前身Directive 91/414/EEC进行评审,而再评审需要按照Regulation (EC) No 1107/2009进行,因为法规的变更,数据要求也产生了变化,再评审支持者由此需提交新的数据满足新的要求。

2)指南文件变更。如分析方法部分,参考的指南文件SANCO/3030/99, SANCO/3029/99和SANCO/825/00等,在近几年欧盟都进行了更新,申请人需要按照新的指南要求来开展测试并提供相应的数据。

3)科学技术的进步,之前没法提供的数据,目前有了新的测试方法,可以完成测试报告。

4)典型制剂变化。此次再评审,除了和原物质批准相同的典型制剂,拜耳又新增了一个典型制剂,两个制剂在配方和用途上有所差异,由此需要补充新的数据。

2. 再评审新规

再评审法规的变更,也伴随着一系列执行要求的变更,基于瑞欧对欧盟法规多年的研究经验,笔者认为,目前再评审法规对申请人是更加友好的,主要体现在以下几个方面。

1)新数据通报。根据EFSA在今年3月份发布的最新指南文件, 2021年3月27以后,建议申请人为支持再评审将要开展的测试,在提交申请前至少5个月向 EFSA进行通报,不经过通报直接提交的测试报告用于支持再评审,后期有被拒绝的风险。虽然流程上变得更加繁琐了,但此举也避免了申请人开展没必要的测试或测试不符合要求的风险。

2)卷宗格式要求变化。欧盟农药登记原本的卷宗格式为CADDY,制作难度非常大,除了登记方面的专家,还需要IT介入,或者找专门的软件公司帮忙。新法规下,卷宗格式改为IUCLID,跟欧盟其他法规如REACH、BPR等采用了一样的卷宗格式,制作难度大大降低。

3)信息透明。根据欧盟《通用食品法》中关于提高评审透明度的要求,再评审的整个过程也会更加公开透明,申请人交的卷宗资料、官方的评审意见等,都会在OpenEFSA及时公开,利益相关者相比过去更加容易获取这些信息。另外,EFSA还专门开通了ConnectEFSA,以加强申请人和官方在评审过程中的良好沟通,促进再评审工作的顺利进行。

二、欧盟再评审策略分析

参与欧盟原药再评审,对各家农药企业来说,都是一个大项目,在项目启动前需要进行周密的计划。再评审需要注意哪些事项呢?笔者认为,欧盟的登记,讲究一个天时地利人和,接下来将据此进行详细分析。

1. 天时

在欧盟,新活性物质批准以后,其他原药生产者大部分时候只能通过TE评估进入市场。对于农药活性物质的再评审,欧盟有专门的工作计划,如果农药企业想要参与再评审,则必须配合官方的再评审计划表,按照计划加入。目前,再评审项目(Active Ingredient Renewal, AIR-Programme)已经有6组,一般以活性物质的有效期截止时间作为划分,具体如下。 

AIR

批准有效期

物质个数

现状

AIR-1

Directive 91/414/EEC

7

已经完成

AIR-2

Directive 91/414/EEC

31

已经完成

AIR-3

2013.1.1-2018.12.31

150

已经启动

AIR-4

2019.1.1-2021.12.31

215

已经启动

AIR-5

2022.1.1-2024.12.31

66

已经启动

AIR-6

2025.3.31-2028.12.27

28

还未启动










以丙硫菌唑为例,拜耳于2002年3月25日向英国提出丙硫菌唑的物质批准申请,于2008年8月1日批准通过,批准有效期为10年,截止期为2018年7月31日。根据物质有效期到期时间,丙硫菌唑属于AIR-3计划中的物质,

根据物质再评审法规,再评审申请人需在物质有效期到期前3年提出再评审申请,也就是2015年7月31日前。根据官方公布的工作文件,拜耳在2015年7月28日提交了再评审申请,再评审支持者仅拜耳一家。

 

来源:EC工作文件 

如果错过了再评审提交的截止期,官方就不允许申请人申请了,此时若还是希望参与再评审,只能与首家协商参与组成task force,这时决定权就在首家手里。因此,有意愿参与再评审的企业,一定要关注物质的批准有效期,及官方的AIR计划,及时向官方提交再评审申请。

按照法规,原药再评审的评审阶段需要将近三年的时间,但近几年再评审大多延期。比如丙硫菌唑再评审,虽然2015年拜耳就已经提交申请,但评审仍旧未完成,原有效期截止期延期至2022年7月31日。从EFSA评审记录来看,其在2018年10月22日到2020年3月15日暂停评审,交由企业准备进一步资料;目前,因内分泌干扰评估需要更多的数据,评审于2020年10月16日再次暂停,将于2023年4月15日之后再次启动。所以,丙硫菌唑的有效期应该还会继续延期。

 

来源:EFSA网站

待原药再评审完成以后,紧跟着就是制剂再评审。还是以丙硫菌唑为例,丙硫菌唑制剂登记数量和持证人数量还是相对较多的,登记最多的国家是英国和法国,都有超过100个制剂登记,另外德国、比利时、意大利、波兰、瑞典等也均有几十个登记证,持证人除拜耳外,还有Clayton Plant Protection (UK) Limited、SAGA SAS、GRITCHE、Life Scientific Limited等几十家企业。因原药再评审延期,制剂登记有效期也会相应延期,比如丙硫菌唑,目前制剂登记在各个成员国的有效期基本都已经延期到2022年之后甚至更晚。

2. 地利

原药再评审虽然是欧盟层面执行的,但是会先有一个评估成员国(RMS)来完成卷宗的第一步评审,出具RAR(Renewal Assessment Report),再交由EFSA进行评议并出具最后的风评报告。

RMS的选择对整个评估的影响特别大。目前受到英国脱欧的影响,各成员国的工作负荷都非常大,这也是近几年欧盟再评审多有延期的一个重要原因。另外,欧盟各个成员国在评审能力方面相差巨大,并不是每一个国家都有能力进行独立评估。比如捷克,不同数据比如产品化学、毒理等的评估由不同部门进行,申请人需要与多个PM联系,由此会影响到申请人在评审过程中和RMS积极有效的沟通。不同成员国的评审风格也有所不同,如比利时对资料的要求相对来说会更加严格。最后,各成员国对评估的收费标准也不同且差异较大。同样的原药再评审,瑞典会收取最高约380万人民币的评审费,而德国在50万到130万之间。

根据法规,再评审的RMS是由欧盟指定的,申请人无法自由选择,这时候,对于RMS风格的了解就至关重要。熟悉RMS评审的“脾性”,在再评审的沟通和补资料过程中,会相对顺畅很多。

3.人和

对物质再评审来说,所谓的人和,也就是物和,就是物质不会被禁用,不至于企业费心费力好几年,一朝回到解放前。对农药登记,能否通过风险评估,一直是活性物质能否批准的一个决定因素。但欧盟不是一个完全以风险为导向的地区,在特定情况下,物质的危害对于物质能否通过批准或再评审起了决定性作用。风险导向结合危害导向,以至于欧盟近几年禁止了诸多的农药活性成分,也使欧盟成为农药登记难度极大的地区。

根据Regulation (EC) No 1107/2009,活性物质能否批准有一个cut off criteria,如果满足此标准,欧盟将不再对此活性物质进行风险评估而将直接禁止使用。具体标准如下:

1)人类健康方面,如果某物质是CMR物质(按照CLP分类,致畸致癌致突变某一项分类为1A或1B),或是内分泌干扰物,则禁用;

2)环境方面,如果是PBT, POP, 或vPvB物质,则禁用。

比如丙硫菌唑,目前就因为其代谢产物可能有潜在的内分泌干扰作用,申请人还在根据官方要求补充更多的数据,以排除其内分泌干扰危害。


专家介绍

张菁菁 女士

技术主管 杭州瑞欧科技有限公司

张菁菁女士毕业于加拿大阿尔伯塔大学并获得化学硕士学位,拥有8年欧盟、美国等地区农药及消毒剂法规研究及合规工作经验,成功提交过多件农药和消毒剂产品登记申请,擅长为企业定制产品合规策略及美国EPA、FDA合规注册技术难点攻克,与欧美官方有着多年的良好合作关系。


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